Ponedjeljak, 6. svibnja 2013. - Kritičnu bolest, primjer jakog akutnog fizičkog stresa, često prati hiperkortizolemija, proporcionalna težini bolesti. Ovo se opažanje uvijek pripisuje aktiviranju hipotalamičko-hipofizno-adrenalne osi, uzrokovanom stresom, i proizvodnji kortizola kao odgovor na porast kortikotropina.
Međutim, ovaj stresni odgovor možda nije dovoljan da poboljša evoluciju pacijenata s relativnom nadbubrežnom insuficijencijom. Vermes i sur. Izvijestili su o samo prolaznom povišenju razine kortikotropina tijekom kritične bolesti, dok je razina kortizola ostala povišena. Ova paradoksalna disocijacija između razine kortizola i kortikotropina primijećena je i u drugim stresnim stanjima.
Pored alternativnih aktivatora proizvodnje kortizola, poput proupalnih citokina, drugo objašnjenje povećanja kortizola uz supresiju kortikotropina moglo bi biti manja razgradnja kortizola.
Glavni načini čišćenja kortizola su jetra (kroz reduktaze A-prstena ) i bubreg (kroz 11-hidrohidisteroid dehidrogenazu tip 2 , koji pretvara kortizol u kortizon). Ta razgradnja kortizola nadoknađena je njegovom regeneracijom iz kortizona, putem 11p-hidroksisteroid dehidrogenaze tipa 1 (11p-HSD1) u jetri i masnom tkivu. Regulacija ovih enzima je složena.
S druge strane, u kritično bolesnih bolesnika visoka razina cirkulirajućih žučnih kiselina mogla bi imati snažnu supresijsku moć ekspresije i aktivnosti enzima koji metaboliziraju kortizol.
Autori postuliraju da se metabolizam kortizola smanjuje tijekom kritične bolesti, pridonoseći trajnoj hiperkortizolemiji koja pogoduje negativnim povratnim informacijama kortikotropina.
Da bi se procijenili najvažniji enzimi koji metaboliziraju kortizol, testirano je 5 aspekata njihovog metabolizma na 158 pacijenata u jedinici intenzivne njege (ICU), koji su uspoređeni sa 64 kontrole:
a) dnevna razina kortikotropina i kortizola;
b) uklanjanje kortizola u plazmi, metabolizam i proizvodnja tijekom infuzije steroidnih hormona označenih deuterijom kao tragača;
c) plazma klirensa od 100 mg hidrokortizona;
d) razine metabolita kortizola u urinu i
e) razine messenger RNA (mRNA) i proteina u jetri i masnom tkivu.
Utvrđeno je da je razina kortizola u cirkulaciji u bolesnika primljenih na ICU bila viša nego u kontrolnoj skupini, dok su razine kortikotropina niže. U bolesnika je proizvodnja kortizola bila 83% veća, sa smanjenim klirensom> 50% tijekom infuzije tragača, a također i nakon primjene 100 mg hidrokortizona.
Svi su ti faktori predstavljali porast razine kortizola u plazmi za faktor 3, 5 u usporedbi s kontrolama. Promjena klirensa kortizola također je bila u korelaciji s nižim odgovorom kortizola na stimulaciju kortikotrofinom. Smanjenje metabolizma kortizola povezano je sa smanjenom inaktivacijom kortizola u jetri i bubrezima, o čemu svjedoče količine mokraćnog kortizola, kinetički traktori i procjena uzoraka biopsije jetre.
U ovom istraživanju povišena razina kortizola u kritično bolesnih bolesnika samo je djelomično objašnjena 83% povećanjem proizvodnje kortizola u usporedbi s kontrolama. Budući da je razina kortikotropina bila paradoksalno niska u skupini bolesnika, sumnja se na postojanje mehanizama koji ovise o osi nadbubrežne hipotalamike-hipofize. Autori su potvrdili da je promjena klirensa kortizola pridonijela hiperkortizolemiji, što je učinak već primijećen u studijama provedenim 1950-ih, prije primjene UTI-a.
Smanjenje klirensa kortizola može se objasniti supresiranim nivoima reduktaza A prstena i 11a-HSD2. U drugim okolnostima u kojima je metabolizam kortizola smanjen, poput urođenog nedostatka 11a -HSD2, negativne povratne informacije s osi hipotalamike-hipofize i nadbubrežne žlijezde rezultiraju kompenzacijskom regulacijom ispod sekrecije kortizola, s nižim razinama kortikotropina i atrofije adrenokortikalne kiseline. Povišena razina kortizola i proizvodnja u bolesnika liječenih UTI odražavaju prisutnost stalnih podražaja izlučivanja kortizola.
U prisutnosti niske razine kortikotropina, objašnjenje može biti povećana osjetljivost na kortikotropin. Međutim, autori smatraju da se to čini nemogućim tijekom kritične bolesti, s obzirom na to da odgovor kortizola na stimulaciju kortikotropinom nije povećan. Najvjerojatnije, kažu, postoje i druge tvari, poput neuropeptida, kateholamina ili citokina, posebno zato što su razine citokina bile vrlo visoke i pozitivno su povezane s proizvodnjom kortizola.
Uloga citokina potvrđena je i nalazom da su samo pacijenti s izraženom upalom imali višu razinu proizvodnje kortizola od kontrole, dok je klirens kortizola bio potisnut bez obzira na upalni status. Autori navode da je u bolesnika sa smanjenim klirensom kortizola potrebno još istražiti je li adrenokortikalna atrofija povezana s trajnim smanjenjem aktivacije kortikotropinskih receptora u adrenokortikalnim stanicama.
Međutim, napominju, ovaj bi mehanizam objasnio visoku učestalost nadbubrežne vaskularne nestabilnosti u kirurških bolesnika s produljenom kritičnom bolešću, "što je potkrijepljeno našim opažanjem da su pacijenti koji barem reagiraju na stimulaciju kortikotrofinom imali proizvodnju i niži klirens kortizola, unatoč sličnoj bazalnoj razini kortizola, u usporedbi s drugim pacijentima. "
Iako svaka zasebna studija pokazuje ovo, potvrda nalaza pomoću više pristupa pomaže u izradi zaključaka. Izlučivanje kortizola u urinu bilo je povišeno u kritično bolesnih bolesnika, ali razina metabolita kortizola bila je normalna ili niska, unatoč povećanoj proizvodnji kortizola; Ovaj se obrazac prilično razlikuje od uzorka Cushingovog sindroma.
U kritično bolesnih bolesnika, količina metabolita kortizola u urinu ukazuje na manju aktivnost reduktaza A-prstena i neto suzbijanje prelaska s kortizola u kortizon. Ovu interpretaciju potvrdili su niska razina mRNA i proteina te niska aktivnost reduktaze A prstena u uzorcima biopsije jetre.
Autori žale što nisu imali uzorke bubrega za kvantificiranje nivoa od 11 p-HSD2, ali u kritično bolesnih bolesnika, studija sa stabilnim izotopima pokazala je promjenu proizvodnje kortizona, što ukazuje da je aktivnost 11? -HSD2 bila izbrisan.
S druge strane, aktivnost proteina 11? -HSD1 i enzima u biopsijskim uzorcima, te stvaranje kortizola D3 in vivo nisu promijenjene, tako da je nemoguće da je promijenjena regeneracija kortizola iz Kortizon predstavlja određenu ulogu u bolesnika. "Iako bi teoretski hipoperfuzija organa koji metaboliziraju kortizol mogla smanjiti razgradnju kortizola", tvrde autori, "ovaj faktor ne objašnjava naša otkrića.
Nasuprot tome, poznato je da su žučne kiseline konkurentni inhibitori i supresori transkripcije enzima koji metaboliziraju kortizol. Ova promatranja u bolesnika i životinja s kolestazom objašnjavaju inhibiciju metabolizma glukokortikoida žučnim kiselinama.
Negativna povezanost između ekspresije i aktivnosti reduktaza A prstena i cirkulirajuće razine žučne kiseline ukazuje da u kritično bolesnih bolesnika visoka razina žučnih kiselina može smanjiti metabolizam kortizola, hipoteza koju tek treba potvrditi druge istrage «.
Među ograničenjima njihove studije, istraživači spominju:
Prvo, moglo bi biti idealno dokumentirati sve promjene u jednoj populaciji bolesnika, što nije bilo moguće, dijelom iz etičkih razloga. Ipak, oni tvrde, uspoređivano je 5 skupina bolesnika, a rezultati svih studija potvrdili su njihovu hipotezu o smanjenju razgradnje kortizola.
Drugo, uzorci biopsije dobiveni su kod obdukcija, što je moglo dovesti do pogreške. Međutim, kažu, smanjeni klirens kortizola primijećen je i kod bolesnika koji su preživjeli.
Ovi nalazi imaju kliničke posljedice.
"Naši podaci pokazuju da nizak odgovor kortizole na stimulaciju kortikotropinom ne odražava nužno adrenalnu insuficijenciju."
Postojanje hiperkortizolemije tijekom kritične bolesti koja je nastala smanjenjem razgradnje kortizola "modificira naše znanje o reakciji na stres".
Niža inaktivacija kortizola može biti važna ne samo za povećanje razine cirkulacije, već i za povećanje razine kortizola i aktivnosti u vitalnim tkivima koja eksprimiraju inhibitorne enzime. Ali u praksi podaci pokazuju da su "stresne doze" hidrokortizona (200 mg / dan), koji se koriste za zamjenu proizvodnje kortizola u kritično bolesnih bolesnika s sumnjom na insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, na minus 3 puta veći.
Napokon, kažu, „naši podaci pokazuju da nizak odgovor kortizole na stimulaciju kortikotropinom ne odražava nužno nadbubrežnu insuficijenciju, jer proizvodnja kortizola u kritično bolesnih bolesnika nije subnormalna i supresija čišćenja kortizola održava hiperkortizolemija. "Stoga bi naši rezultati mogli pomoći objasniti zašto su ispitivanja koja istražuju učinak svakodnevne primjene 200 mg hidrokortizona u bolesnika sa sepsom (na temelju slabog odgovora kortizola na stimulaciju kortikotropinom) dala je oprečne rezultate. "
Konačno, autori zaključuju da se u kritično bolesnih bolesnika primljenih na ICU nenormalne razine kortizola u krvi mogu objasniti smanjenjem metabolizma. Ovaj nalaz može potencijalno utjecati na dijagnozu adrenalne insuficijencije i njezino liječenje u bolesnika primljenih na ICU.
Izvor:
Oznake:
Drugačiji Seks Glosar
Međutim, ovaj stresni odgovor možda nije dovoljan da poboljša evoluciju pacijenata s relativnom nadbubrežnom insuficijencijom. Vermes i sur. Izvijestili su o samo prolaznom povišenju razine kortikotropina tijekom kritične bolesti, dok je razina kortizola ostala povišena. Ova paradoksalna disocijacija između razine kortizola i kortikotropina primijećena je i u drugim stresnim stanjima.
Pored alternativnih aktivatora proizvodnje kortizola, poput proupalnih citokina, drugo objašnjenje povećanja kortizola uz supresiju kortikotropina moglo bi biti manja razgradnja kortizola.
Glavni načini čišćenja kortizola su jetra (kroz reduktaze A-prstena ) i bubreg (kroz 11-hidrohidisteroid dehidrogenazu tip 2 , koji pretvara kortizol u kortizon). Ta razgradnja kortizola nadoknađena je njegovom regeneracijom iz kortizona, putem 11p-hidroksisteroid dehidrogenaze tipa 1 (11p-HSD1) u jetri i masnom tkivu. Regulacija ovih enzima je složena.
S druge strane, u kritično bolesnih bolesnika visoka razina cirkulirajućih žučnih kiselina mogla bi imati snažnu supresijsku moć ekspresije i aktivnosti enzima koji metaboliziraju kortizol.
Autori postuliraju da se metabolizam kortizola smanjuje tijekom kritične bolesti, pridonoseći trajnoj hiperkortizolemiji koja pogoduje negativnim povratnim informacijama kortikotropina.
metode
Da bi se procijenili najvažniji enzimi koji metaboliziraju kortizol, testirano je 5 aspekata njihovog metabolizma na 158 pacijenata u jedinici intenzivne njege (ICU), koji su uspoređeni sa 64 kontrole:
a) dnevna razina kortikotropina i kortizola;
b) uklanjanje kortizola u plazmi, metabolizam i proizvodnja tijekom infuzije steroidnih hormona označenih deuterijom kao tragača;
c) plazma klirensa od 100 mg hidrokortizona;
d) razine metabolita kortizola u urinu i
e) razine messenger RNA (mRNA) i proteina u jetri i masnom tkivu.
rezultati
Utvrđeno je da je razina kortizola u cirkulaciji u bolesnika primljenih na ICU bila viša nego u kontrolnoj skupini, dok su razine kortikotropina niže. U bolesnika je proizvodnja kortizola bila 83% veća, sa smanjenim klirensom> 50% tijekom infuzije tragača, a također i nakon primjene 100 mg hidrokortizona.
Svi su ti faktori predstavljali porast razine kortizola u plazmi za faktor 3, 5 u usporedbi s kontrolama. Promjena klirensa kortizola također je bila u korelaciji s nižim odgovorom kortizola na stimulaciju kortikotrofinom. Smanjenje metabolizma kortizola povezano je sa smanjenom inaktivacijom kortizola u jetri i bubrezima, o čemu svjedoče količine mokraćnog kortizola, kinetički traktori i procjena uzoraka biopsije jetre.
komentari
U ovom istraživanju povišena razina kortizola u kritično bolesnih bolesnika samo je djelomično objašnjena 83% povećanjem proizvodnje kortizola u usporedbi s kontrolama. Budući da je razina kortikotropina bila paradoksalno niska u skupini bolesnika, sumnja se na postojanje mehanizama koji ovise o osi nadbubrežne hipotalamike-hipofize. Autori su potvrdili da je promjena klirensa kortizola pridonijela hiperkortizolemiji, što je učinak već primijećen u studijama provedenim 1950-ih, prije primjene UTI-a.
Smanjenje klirensa kortizola može se objasniti supresiranim nivoima reduktaza A prstena i 11a-HSD2. U drugim okolnostima u kojima je metabolizam kortizola smanjen, poput urođenog nedostatka 11a -HSD2, negativne povratne informacije s osi hipotalamike-hipofize i nadbubrežne žlijezde rezultiraju kompenzacijskom regulacijom ispod sekrecije kortizola, s nižim razinama kortikotropina i atrofije adrenokortikalne kiseline. Povišena razina kortizola i proizvodnja u bolesnika liječenih UTI odražavaju prisutnost stalnih podražaja izlučivanja kortizola.
U prisutnosti niske razine kortikotropina, objašnjenje može biti povećana osjetljivost na kortikotropin. Međutim, autori smatraju da se to čini nemogućim tijekom kritične bolesti, s obzirom na to da odgovor kortizola na stimulaciju kortikotropinom nije povećan. Najvjerojatnije, kažu, postoje i druge tvari, poput neuropeptida, kateholamina ili citokina, posebno zato što su razine citokina bile vrlo visoke i pozitivno su povezane s proizvodnjom kortizola.
Uloga citokina potvrđena je i nalazom da su samo pacijenti s izraženom upalom imali višu razinu proizvodnje kortizola od kontrole, dok je klirens kortizola bio potisnut bez obzira na upalni status. Autori navode da je u bolesnika sa smanjenim klirensom kortizola potrebno još istražiti je li adrenokortikalna atrofija povezana s trajnim smanjenjem aktivacije kortikotropinskih receptora u adrenokortikalnim stanicama.
Međutim, napominju, ovaj bi mehanizam objasnio visoku učestalost nadbubrežne vaskularne nestabilnosti u kirurških bolesnika s produljenom kritičnom bolešću, "što je potkrijepljeno našim opažanjem da su pacijenti koji barem reagiraju na stimulaciju kortikotrofinom imali proizvodnju i niži klirens kortizola, unatoč sličnoj bazalnoj razini kortizola, u usporedbi s drugim pacijentima. "
Iako svaka zasebna studija pokazuje ovo, potvrda nalaza pomoću više pristupa pomaže u izradi zaključaka. Izlučivanje kortizola u urinu bilo je povišeno u kritično bolesnih bolesnika, ali razina metabolita kortizola bila je normalna ili niska, unatoč povećanoj proizvodnji kortizola; Ovaj se obrazac prilično razlikuje od uzorka Cushingovog sindroma.
U kritično bolesnih bolesnika, količina metabolita kortizola u urinu ukazuje na manju aktivnost reduktaza A-prstena i neto suzbijanje prelaska s kortizola u kortizon. Ovu interpretaciju potvrdili su niska razina mRNA i proteina te niska aktivnost reduktaze A prstena u uzorcima biopsije jetre.
Autori žale što nisu imali uzorke bubrega za kvantificiranje nivoa od 11 p-HSD2, ali u kritično bolesnih bolesnika, studija sa stabilnim izotopima pokazala je promjenu proizvodnje kortizona, što ukazuje da je aktivnost 11? -HSD2 bila izbrisan.
S druge strane, aktivnost proteina 11? -HSD1 i enzima u biopsijskim uzorcima, te stvaranje kortizola D3 in vivo nisu promijenjene, tako da je nemoguće da je promijenjena regeneracija kortizola iz Kortizon predstavlja određenu ulogu u bolesnika. "Iako bi teoretski hipoperfuzija organa koji metaboliziraju kortizol mogla smanjiti razgradnju kortizola", tvrde autori, "ovaj faktor ne objašnjava naša otkrića.
Nasuprot tome, poznato je da su žučne kiseline konkurentni inhibitori i supresori transkripcije enzima koji metaboliziraju kortizol. Ova promatranja u bolesnika i životinja s kolestazom objašnjavaju inhibiciju metabolizma glukokortikoida žučnim kiselinama.
Negativna povezanost između ekspresije i aktivnosti reduktaza A prstena i cirkulirajuće razine žučne kiseline ukazuje da u kritično bolesnih bolesnika visoka razina žučnih kiselina može smanjiti metabolizam kortizola, hipoteza koju tek treba potvrditi druge istrage «.
Među ograničenjima njihove studije, istraživači spominju:
Prvo, moglo bi biti idealno dokumentirati sve promjene u jednoj populaciji bolesnika, što nije bilo moguće, dijelom iz etičkih razloga. Ipak, oni tvrde, uspoređivano je 5 skupina bolesnika, a rezultati svih studija potvrdili su njihovu hipotezu o smanjenju razgradnje kortizola.
Drugo, uzorci biopsije dobiveni su kod obdukcija, što je moglo dovesti do pogreške. Međutim, kažu, smanjeni klirens kortizola primijećen je i kod bolesnika koji su preživjeli.
Ovi nalazi imaju kliničke posljedice.
"Naši podaci pokazuju da nizak odgovor kortizole na stimulaciju kortikotropinom ne odražava nužno adrenalnu insuficijenciju."
Postojanje hiperkortizolemije tijekom kritične bolesti koja je nastala smanjenjem razgradnje kortizola "modificira naše znanje o reakciji na stres".
Niža inaktivacija kortizola može biti važna ne samo za povećanje razine cirkulacije, već i za povećanje razine kortizola i aktivnosti u vitalnim tkivima koja eksprimiraju inhibitorne enzime. Ali u praksi podaci pokazuju da su "stresne doze" hidrokortizona (200 mg / dan), koji se koriste za zamjenu proizvodnje kortizola u kritično bolesnih bolesnika s sumnjom na insuficijenciju nadbubrežne žlijezde, na minus 3 puta veći.
Napokon, kažu, „naši podaci pokazuju da nizak odgovor kortizole na stimulaciju kortikotropinom ne odražava nužno nadbubrežnu insuficijenciju, jer proizvodnja kortizola u kritično bolesnih bolesnika nije subnormalna i supresija čišćenja kortizola održava hiperkortizolemija. "Stoga bi naši rezultati mogli pomoći objasniti zašto su ispitivanja koja istražuju učinak svakodnevne primjene 200 mg hidrokortizona u bolesnika sa sepsom (na temelju slabog odgovora kortizola na stimulaciju kortikotropinom) dala je oprečne rezultate. "
Konačno, autori zaključuju da se u kritično bolesnih bolesnika primljenih na ICU nenormalne razine kortizola u krvi mogu objasniti smanjenjem metabolizma. Ovaj nalaz može potencijalno utjecati na dijagnozu adrenalne insuficijencije i njezino liječenje u bolesnika primljenih na ICU.
Izvor:
