Kromosom Philadelphia nastaje kao rezultat spontane mutacije koja se javlja slučajno. Otkriće Philadelphia kromosoma bio je prvi dokaz u povijesti medicine da je genetika povezana s razvojem raka. Što je Philadelphia kromosom? Koje bolesti može pratiti? Koji su učinci Philadelphia kromosoma?
Sadržaj
- Kako je organiziran ljudski genetski materijal? Što su kromosomi?
- Što je Philadelphia kromosom?
- Zašto se formira Philadelphia kromosom?
- Philadelphia kromosom i neoplastični procesi
- Uloga Philadelphia kromosoma u dijagnozi i liječenju leukemija
Kromosom Philadelphia poremećaj je u organizaciji ljudskog genetskog materijala, povezan s predispozicijom za razvoj karcinoma krvi - leukemija. Dvoje američkih znanstvenika koji su radili u Philadelphiji 1959. proučavali su krvne stanice pacijenata koji pate od kronične mijeloične leukemije (CML). Tijekom provođenja eksperimenata primijetili su prisutnost abnormalno građenih, skraćenih kromosoma. Ta različitost, tipična za neke hematološke maligne bolesti, kasnije je nazvana Philadelphia kromosomom.
Kako je organiziran ljudski genetski materijal? Što su kromosomi?
Prije nego što se pozabavimo detaljnim opisom Philadelphia kromosoma, vrijedi ukratko predstaviti ispravnu organizaciju ljudskog genetskog materijala.
Svaka stanica u našem tijelu ima genetski kod - dvostruki lanac DNA, koji sadrži sve informacije potrebne za pravilan razvoj i aktivnost ove stanice. Nije teško pogoditi da je količina ovih podataka ogromna, što čini DNA lanac nezamislivo dugim. DNA u ovom obliku ne bi imala priliku stati u staničnu jezgru - pa mora biti posebno komprimirana i upakirana. Ti čvrsto uvijeni "snopovi" DNA zovu se kromosomi.
Točno, svaka stanica sadrži skup od 23 para kromosoma za ukupno 46 kromosoma. U svakom paru jedan kromosom nasljeđuje od majke, a drugi od oca. Posljednji par kromosoma naziva se spolni kromosomi - to su XX kromosomi u ženki i XY kromosomi u mužjaka.
Svaki kromosom ima čitav niz gena koji se, ovisno o potrebama tijela, mogu aktivirati ili deaktivirati u određenom trenutku. Koji su geni u aktiviranom stanju prevodi se u stvarnu aktivnost stanice - množi li se ona trenutno, proizvodi li proteine ili miruje.
Ljudska DNA, upakirana u kromosome, ostaje u stalnoj upotrebi - neprestano kontrolira aktivnost stanice. DNA se može mijenjati i oštećivati tijekom dnevnih procesa u staničnoj jezgri. Takve promjene u genetskom materijalu nazivaju se mutacijama.
Mutacije mogu imati različite veličine i posljedice. Određene minimalno raspoređene mutacije često nemaju nikakav utjecaj na život stanice. Velike mutacije koje mijenjaju strukturu čitavih kromosoma nazivaju se strukturne kromosomske aberacije.
Stanica ima čitav niz obrambenih sustava koji neprestano uklanjaju nastale mutacije. Nažalost, zbog nekih čimbenika (poput starenja ili čimbenika okoliša poput ionizirajućeg zračenja), sustavi za popravak DNA mogu postati neučinkoviti. U takvoj situaciji mutacija postaje trajna i može dovesti do razvoja genetske bolesti.
Što je Philadelphia kromosom?
Philadelphia kromosom je primjer poremećaja u strukturi kromosoma. Međusobna translokacija odgovorna je za njezino stvaranje, tj. Tip mutacije u kojoj se dva kromosoma lome i međusobno razmjenjuju fragmente svojih ruku.
Philadelphia kromosom nastaje kada se odvija izmjena između kromosoma 9 i 22. Uzajamna translokacija dovodi do produženja kromosoma 9 i skraćivanja kromosoma 22.
Kao rezultat citogenetskog ispitivanja, prisutnost Philadelphia kromosoma u stanicama shematski je označena s t (9; 22) (q34; q11) - ova kratica znači razmjenu specifičnih fragmenata dugih krakova (q) između kromosoma 9 i 22.
Zašto se formira Philadelphia kromosom?
Iako je Philadelphia kromosom genetski poremećaj, to nije nasljedna osobina. Kromosom Philadelphia nastaje kao rezultat spontane mutacije koja se javlja slučajno - nepoznato je zašto se javlja kod nekih ljudi, a kod drugih ne.
Jedini faktor okoliša za koji je dokazano da je povezan s povećanim rizikom od stvaranja Philadelphia kromosoma (kao i drugih genomskih promjena) je izloženost ionizirajućem zračenju.
Philadelphia kromosom i neoplastični procesi
Sad kad znamo kako nastaje Philadelphia kromosom, vrijedi se zapitati: kakvi su učinci njegove prisutnosti u stanici? Nažalost, zamjena fragmenata kromosoma, osim što mijenja njihov izgled, donosi i puno ozbiljnije posljedice.
Ovdje treba napomenuti da se specifični fragmenti genetskog materijala prenose između kromosoma. U slučaju Philadelphia kromosoma, BCR gen se prenosi iz kromosoma 22 u područje gena ABL, smješteno na kromosomu 9. Na taj način stvara se takozvani fuzijski gen, tj. Nastaje spajanjem dva gena.
Gen ABL pripada jedinstvenoj skupini gena koja se naziva proto-onkogeni. U normalnim uvjetima njegova funkcija ostaje pod stalnim nadzorom - gen se neprestano "nadgleda" kako se ne bi previše aktivirao. Kombinacija BCR-ABL gena uzrokuje gubitak ove kontrole. ABL tada postaje onkogen - odnosno gen koji dovodi do raka.
Novoformirani BCR-ABL gen dovodi do kontinuirane proizvodnje proteina koji ima ogroman utjecaj na aktivnost stanice. Ovaj protein dovodi do kontinuiranog, brzog razmnožavanja stanica koje su izvan svake kontrole. Uz to, ove stanice prestaju prirodno umirati i postaju "besmrtne".
Ovaj opis ponašanja stanica povezujemo s rakom. I to s pravom, jer je Philadelphia kromosom jedan od genetski uvjetovanih mehanizama razvoja leukemije.
Stvaranje leukemije povezano je s nekontroliranim umnožavanjem bijelih krvnih stanica. Kromosom Philadelphia, prisutan u stanicama prekursora u koštanoj srži, stvara ogromne količine leukocita, koji zatim prelaze u krvotok i mogu se infiltrirati u najrazličitije organe.
Najčešći tip leukemije povezan s Philadelphia kromosomom je kronična mijeloična leukemija (CML) - Philadelphia kromosom otkriven je u preko 90% bolesnika s tom bolešću.
Međutim, puka prisutnost Philadelphia kromosoma nije jedina osnova za kvalificiranje leukemije kao CML, jer se ona može pojaviti i kod drugih vrsta leukemije. Oni uključuju, između ostalog:
- akutna limfoblastična leukemija (ALL)
- (rjeđe) akutna mijeloična leukemija (AML)
- mješovita leukemija
Uloga Philadelphia kromosoma u dijagnozi i liječenju leukemija
Otkriće Philadelphia kromosoma otvorilo je brojne mogućnosti u dijagnozi i terapiji leukemija. Dijagnoza i klasifikacija vrste leukemije zasniva se na nekoliko vrsta istraživanja:
- slika periferne krvi s razmazom
- te proučavanje stanica koštane srži
Zahvaljujući napretku u citogenetskoj (mogućnost pregleda stanica pod mikroskopom s vrlo velikim povećanjem) i molekularnoj (izravna analiza DNK) dijagnozi, u slučaju sumnje na leukemiju provode se i Philadelphia kromosom i testovi BCR-ABL fuzijskog gena. Potvrda njihove prisutnosti temelj je dijagnoze kronične mijeloične leukemije (CML).
Kromosom Philadelphia, kao što je ranije spomenuto, može se naći i kod drugih vrsta leukemije. Tada je koristan čimbenik u klasificiranju i utjecaju na odabir terapije - specifična vrsta leukemije definira se kao:
- Ph (Philadelphia) -pozitivan
- ili Ph-negativan
Ako je prisutan Philadelphia kromosom, pacijent obično ispunjava uvjete za ciljanu terapiju imatinibom i derivatima (vidi dolje).
Uz otkriće povezanosti mutacija kromosoma s razvojem hematoloških karcinoma, istraživanje kromosoma Philadelphia i gena BCR-ABL rezultiralo je razvojem suvremenih, ciljanih metoda terapije protiv raka.
Zahvaljujući otkriću proteina - proizvoda gena BCR-ABL, koji uzrokuje kontinuirano, nekontrolirano razmnožavanje stanica, razvijene su nove skupine lijekova. Taj se protein naziva tirozin kinaza, a nazivaju se lijekovi koji inhibiraju njegovo djelovanje inhibitori tirozin kinaze.
Imatinib je prvi blokator tirozin kinaze koji je uveden na farmaceutsko tržište. Upotreba ovog lijeka u liječenju kronične mijeloične leukemije bila je prekretnica - lijek je vrlo učinkovit i značajno poboljšava prognozu bolesnika. Trenutno je na tržištu dostupno više pripravaka s mehanizmom djelovanja analognim imatinibu. Koriste se, između ostalog, u onih bolesnika u kojih Imatinib nije pružio očekivani odgovor.
Citogenetika Philadelphia kromosoma također je korisna u praćenju tijeka bolesti i procjeni odgovora na liječenje. Smanjenje broja stanica s Philadelphia kromosomom u koštanoj srži ukazuje na pozitivan odgovor na terapiju.
Bibliografija:
- "Chromosom Filadelfia" I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002.
- "Philadelphia kromosom u leukemogenezi" Zhi-Je Kang et.al, Chin J Cancer. 2016, on-line pristup
- "Nasljeđe Philadelphia kromosoma" Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 2007. 1. kolovoza; 117 (8), on-line pristup
Pročitajte više članaka ovog autora
