Petak, 6. rujna 2013. - Antoni Ribas još uvijek se sjeća zapanjenog lica svojih pratilaca kada im je na kraju prebivališta, prije 17 godina, rekao da odlazi u Sjedinjene Države kako bi se specijalizirao za imunologiju tumora. Tada je poticanje obrane tijela na borbu protiv raka medicinska zajednica smatrala stazom koja je vodila samo do mrtvog puta.
To isto lice iznenađenja je ono koje su, vjerojatno, neki od tih kolega vidjeli kako nadaju rezultate nove generacije lijekova koji pomažu tijelu da se bori s tumorskim stanicama.
Ovi lijekovi, koji su još u razvoju, usmjereni su na sprečavanje stanica raka da se sakriju i pobjegnu iz stanica imunološkog sustava, limfocita. Uz sve rezerve koje moramo uzeti u borbi protiv ove složene bolesti (ili bolesti, postoji oko 200 različitih i svaki pacijent reagira različito na svakog), a postoje i oni koji govore o novom stadiju protiv raka.
"Novi pomaci predstavljeni na neki način predstavljaju revoluciju u strategiji za liječenje bolesti i, u nekim slučajevima, obilježit će prije i poslije", kaže César Rodríguez, znanstveni tajnik Španjolskog društva medicinske onkologije (SEOM), koji je prisustvovao predstavljanju rezultata nekih od ovih terapija na Kongresu Američkog društva medicinske onkologije (ASCO) održanom u Chicagu prije nekoliko mjeseci.
Antoni Ribas, koji je od Jonssonovog sveobuhvatnog centra za rak na Sveučilištu Kalifornije u Los Angelesu (UCLA) postao jedan od najcjenjenijih stručnjaka za imunološku bolest na svijetu, odgovoran je za jednu od studija koja je privukla najviše pažnje. Katalonski liječnik i istraživač ponudio je prve rezultate (faza I) dobivene primjenom lijeka lambrolizumab - lijeka u razvoju - kod 135 bolesnika s uznapredovalim melanomom.
U 40% bolesnika veličina tumora smanjena je za više od polovice. Među onima koji su primili najveću dozu, 52% bolesnika pokazalo je poboljšanje. Sveukupno, bio je učinkovit u 70% slučajeva. "Najviša stopa trajnog odgovora na melanom bilo kojeg do sada testiranog lijeka na melanom i bez ozbiljnih nuspojava u većini slučajeva", tvrde autori ispitivanja.
Pored dobivenih rezultata, doista zanimljiva stvar lijeka je promjena u konceptu mehanizma njegovog djelovanja. Lijek koji je razvio Merck ne uništava stanice raka. Niti miješa molekularne mehanizme tumora da se ne razmnožava. Umjesto toga, uspio je deaktivirati štit koji tumorske stanice koriste kako bi kamuflirali, zaveli i izbjegli napad T limfocita, stanica imunološkog sustava odgovornih za borbu protiv njih.
Limfociti prepoznaju tumorske stanice kroz molekulu, koja se naziva programirana smrt 1 (PD-1), koju imaju u svojoj membrani. Kad ovaj protein dođe u kontakt s površinom neoplastičnih stanica, prepoznaje ih i imunološki sustav napada ih. PD-1 bi djelovao kao detektor malignih stanica limfocita. Međutim, među mehanizmima otpornosti koje su tumori razvili protiv obrambenih strategija tijela je protein koji se nalazi na površini nekih tumorskih stanica i koji blokira detektore stanica raka, PD-1. Ova molekula, koja se zove PD-L1, veže se na proteine PD-1 i inaktivira ih. Na taj način limfocit identificira stanicu tumora kao opasnu i ne napada je, pa se tumor i dalje razmnožava bez oslobađanja odgovora imunološkog sustava.
U osnovi ovog mehanizma su kočnice koje je ljudsko tijelo razvilo kako bi spriječilo autoimune procese. Ti se fenomeni pokreću kada postoji nesklad u imunološkom sustavu pri čemu se obrane bore protiv zdravih stanica koje bi trebale zaštititi. Komunikacija koja je uspostavljena između PD-1 i PD-L1 dio je strategija dizajniranih tako da imunološki sustav prepozna stanice samog tijela i ne smatra ih opasnim. Odnosno, da napadaju invazivne agense ili maligne stanice koje se nekontrolirano repliciraju, ali ne na vlastite zdrave stanice. Problem nastaje kada se tumori prerušavaju u zdrave stanice koje stvaraju PD-L1 ili prekomjerno ga eksprimiraju, što im omogućuje da izbjegnu svoje uništavanje.
Lijek koji je Ribas razvio blokira PD-1 receptor limfocita, tako da se tumorske stanice više ne mogu prerušiti u zdrave. Studija pokazuje kako se zahvaljujući ovom lijeku limfociti bore ne samo s primarnom neoplazmom nego i metastazama.
Laboratoriji su shvatili važnost ove terapijske strategije i posvećuju svoje napore (i svoje resurse) istraživanju ovih obećavajućih putova koji su već dali prve rezultate. To je slučaj ipilimumaba (Yervoy u svom komercijalnom nazivu, iz Bristol-Myers Squibb), koji je na španjolsko tržište stigao u prosincu prošle godine kako bi liječio metastatski melanom u kojem prethodne terapije nisu uspjele.
Ovaj lijek blokira još jedan protein T-stanične membrane (CTLA4) koji također inhibira aktiviranje obrane. Poput lambrolizumaba, lijek se veže na receptor stanica imunološkog sustava i omogućuje im da napadnu neoplastične stanice.
Možda je budućnost imunoterapije protiv raka blokirati ne jedan, već nekoliko prekidača koji isključuju aktivnost limfocita. Na ovu adresu ukazuje još jedan od radova koji su predstavljeni na ASCO. Istraživači iz Ludwig Centra za imunoterapiju protiv raka Memorial Sloan-Kettering Centra za rak u New Yorku kombinirali su dva lijeka koji djeluju na inhibitore imunološke kontrole. Jedan od njih je ipilimumab. Drugi je lijek u razvoju koji se zove nivolumab (drugi PD-1 inhibitor). Unatoč činjenici da je ispitivanje bilo ograničeno na malu skupinu bolesnika (86) s metastatskim melanomom, u nekim se dozama smanjivanje tumora za 80% dogodilo u polovici bolesnika u 12 tjedana.
Ovo su neki od najjačih poslova. Ali postoji još mnogo lijekova koji istražuju načine uklanjanja barijera koje usporavaju djelovanje limfocita protiv raka. Neke su varijacije na istu temu, poput inhibicije liganda tumorskih stanica, molekule PD-L1. U ovom slučaju receptor nije blokiran u limfocitima što im sprečava djelovanje, već mamac koji rak koristi da ih zbuni.
Bolnica Vall d'Hebron u Barceloni sudjeluje u pokusu monoklonskog antitijela (Medi4736) koji blokira PD-L1 koji je razvio MedImmune laboratorij. Javier Cortés, voditelj Odjeljenja za karcinom dojke i centra za melanom, objašnjava da oni analiziraju njegove učinke kod pacijenata s karcinomom dojke. "Imamo privremene, ali vrlo zanimljive podatke", kaže on.
U svakom slučaju, još uvijek postoje neriješena pitanja povezana s imunoterapijom koja se primjenjuje na rak. Na primjer, različit odgovor između pacijenata. Dok je u nekima ograničen, u drugima je spektakularan. Ribas navodi slučaj pacijenta s melanomom koji je sudjelovao u prvim ispitivanjima lijeka ipilimumab prije 12 godina i vidio kako joj je nestao tumor. U 10% slučajeva - poput ovog - odgovor je trajan. Imuni sustav nauči prepoznati tumorske stanice i držati ih na okupu, što je prednost u odnosu na druge tretmane. "Možda u slučajevima kada postoji potpuni odgovor, to je zato što imunološki sustav ovih pacijenata nije usporen kao kod ostalih", kaže Ribas.
Drugi aspekt do rješavanja problema je zašto su najbolji rezultati postignuti kod pacijenata s melanomom i na daljinu karcinomom pluća i bubrega. "U prve dvije osobe to su obično tumori izazvani kancerogenima, poput sunca ili duhana, koji uzrokuju mutacije DNA. Vjerojatno je da zbog tih mutacija stvaraju proteine koje imunološki sustav može prepoznati kao strane i lakše ih je prepoznati ", dodaje liječnik i istraživač UCLA.
Osim ovih problema, dobri rezultati koje pokazuje imunoterapija protiv raka ostavljaju sve manje prostora za skeptike. "Podaci koji izlaze su spektakularni", kaže Javier Cortés, "posebno u slučaju melanoma, čije je liječenje u revoluciji". "Imunološki odgovor počinjemo poznavati mnogo bolje, tako da ga možemo poboljšati i optimizirati."
Javier Guillem utječe na to. Ovaj je specijalist šef medicinske onkologije Valencijskog instituta za onkologiju (IVO), zaklade specijalizirane za liječenje novotvorina koje djeluju kao referentni centar u Valencijskoj zajednici. Guillem je definiran kao pretvoreni. "Bio sam skeptik imunoterapije, ali sada u to vjerujem", kaže s pola osmijeha.
Ovaj onkolog podsjeća da su desetljećima koristili lijekove (interleukine, citokine poput interferona) koji jačaju imunološki sustav protiv raka. Međutim, nije bilo poznato kako su postupili. Razlika u odnosu na trenutni trenutak je da "rak bježi od obrambenih mehanizama tijela i sada znamo zašto". "Sada mogu reći da vjerujem u imunoterapiju, " kaže, "to nije teorija, već to što počinje davati dobre rezultate, pa čak i u nekim slučajevima i bolje nego kod bilo koje druge terapije."
Uz kemoterapiju i personalizirane tretmane temeljene na genetskim karakteristikama svakog pojedinca, sve sugerira da će onkologija uskoro imati nove alate temeljene na imunoterapiji, rezultat lijekova koji su već u izradi, kao i ostale linije istraživanja u procesu. "U posljednjih 10 godina prikupljeno je više znanstvenih podataka povezanih s rakom nego u prethodnih 2000 godina", kaže Guillem.
Izvor:
Oznake:
Glosar Cut-And-Dijete Obitelj
To isto lice iznenađenja je ono koje su, vjerojatno, neki od tih kolega vidjeli kako nadaju rezultate nove generacije lijekova koji pomažu tijelu da se bori s tumorskim stanicama.
Ovi lijekovi, koji su još u razvoju, usmjereni su na sprečavanje stanica raka da se sakriju i pobjegnu iz stanica imunološkog sustava, limfocita. Uz sve rezerve koje moramo uzeti u borbi protiv ove složene bolesti (ili bolesti, postoji oko 200 različitih i svaki pacijent reagira različito na svakog), a postoje i oni koji govore o novom stadiju protiv raka.
"Novi pomaci predstavljeni na neki način predstavljaju revoluciju u strategiji za liječenje bolesti i, u nekim slučajevima, obilježit će prije i poslije", kaže César Rodríguez, znanstveni tajnik Španjolskog društva medicinske onkologije (SEOM), koji je prisustvovao predstavljanju rezultata nekih od ovih terapija na Kongresu Američkog društva medicinske onkologije (ASCO) održanom u Chicagu prije nekoliko mjeseci.
Antoni Ribas, koji je od Jonssonovog sveobuhvatnog centra za rak na Sveučilištu Kalifornije u Los Angelesu (UCLA) postao jedan od najcjenjenijih stručnjaka za imunološku bolest na svijetu, odgovoran je za jednu od studija koja je privukla najviše pažnje. Katalonski liječnik i istraživač ponudio je prve rezultate (faza I) dobivene primjenom lijeka lambrolizumab - lijeka u razvoju - kod 135 bolesnika s uznapredovalim melanomom.
U 40% bolesnika veličina tumora smanjena je za više od polovice. Među onima koji su primili najveću dozu, 52% bolesnika pokazalo je poboljšanje. Sveukupno, bio je učinkovit u 70% slučajeva. "Najviša stopa trajnog odgovora na melanom bilo kojeg do sada testiranog lijeka na melanom i bez ozbiljnih nuspojava u većini slučajeva", tvrde autori ispitivanja.
Pored dobivenih rezultata, doista zanimljiva stvar lijeka je promjena u konceptu mehanizma njegovog djelovanja. Lijek koji je razvio Merck ne uništava stanice raka. Niti miješa molekularne mehanizme tumora da se ne razmnožava. Umjesto toga, uspio je deaktivirati štit koji tumorske stanice koriste kako bi kamuflirali, zaveli i izbjegli napad T limfocita, stanica imunološkog sustava odgovornih za borbu protiv njih.
Limfociti prepoznaju tumorske stanice kroz molekulu, koja se naziva programirana smrt 1 (PD-1), koju imaju u svojoj membrani. Kad ovaj protein dođe u kontakt s površinom neoplastičnih stanica, prepoznaje ih i imunološki sustav napada ih. PD-1 bi djelovao kao detektor malignih stanica limfocita. Međutim, među mehanizmima otpornosti koje su tumori razvili protiv obrambenih strategija tijela je protein koji se nalazi na površini nekih tumorskih stanica i koji blokira detektore stanica raka, PD-1. Ova molekula, koja se zove PD-L1, veže se na proteine PD-1 i inaktivira ih. Na taj način limfocit identificira stanicu tumora kao opasnu i ne napada je, pa se tumor i dalje razmnožava bez oslobađanja odgovora imunološkog sustava.
U osnovi ovog mehanizma su kočnice koje je ljudsko tijelo razvilo kako bi spriječilo autoimune procese. Ti se fenomeni pokreću kada postoji nesklad u imunološkom sustavu pri čemu se obrane bore protiv zdravih stanica koje bi trebale zaštititi. Komunikacija koja je uspostavljena između PD-1 i PD-L1 dio je strategija dizajniranih tako da imunološki sustav prepozna stanice samog tijela i ne smatra ih opasnim. Odnosno, da napadaju invazivne agense ili maligne stanice koje se nekontrolirano repliciraju, ali ne na vlastite zdrave stanice. Problem nastaje kada se tumori prerušavaju u zdrave stanice koje stvaraju PD-L1 ili prekomjerno ga eksprimiraju, što im omogućuje da izbjegnu svoje uništavanje.
Lijek koji je Ribas razvio blokira PD-1 receptor limfocita, tako da se tumorske stanice više ne mogu prerušiti u zdrave. Studija pokazuje kako se zahvaljujući ovom lijeku limfociti bore ne samo s primarnom neoplazmom nego i metastazama.
Laboratoriji su shvatili važnost ove terapijske strategije i posvećuju svoje napore (i svoje resurse) istraživanju ovih obećavajućih putova koji su već dali prve rezultate. To je slučaj ipilimumaba (Yervoy u svom komercijalnom nazivu, iz Bristol-Myers Squibb), koji je na španjolsko tržište stigao u prosincu prošle godine kako bi liječio metastatski melanom u kojem prethodne terapije nisu uspjele.
Ovaj lijek blokira još jedan protein T-stanične membrane (CTLA4) koji također inhibira aktiviranje obrane. Poput lambrolizumaba, lijek se veže na receptor stanica imunološkog sustava i omogućuje im da napadnu neoplastične stanice.
Možda je budućnost imunoterapije protiv raka blokirati ne jedan, već nekoliko prekidača koji isključuju aktivnost limfocita. Na ovu adresu ukazuje još jedan od radova koji su predstavljeni na ASCO. Istraživači iz Ludwig Centra za imunoterapiju protiv raka Memorial Sloan-Kettering Centra za rak u New Yorku kombinirali su dva lijeka koji djeluju na inhibitore imunološke kontrole. Jedan od njih je ipilimumab. Drugi je lijek u razvoju koji se zove nivolumab (drugi PD-1 inhibitor). Unatoč činjenici da je ispitivanje bilo ograničeno na malu skupinu bolesnika (86) s metastatskim melanomom, u nekim se dozama smanjivanje tumora za 80% dogodilo u polovici bolesnika u 12 tjedana.
Ovo su neki od najjačih poslova. Ali postoji još mnogo lijekova koji istražuju načine uklanjanja barijera koje usporavaju djelovanje limfocita protiv raka. Neke su varijacije na istu temu, poput inhibicije liganda tumorskih stanica, molekule PD-L1. U ovom slučaju receptor nije blokiran u limfocitima što im sprečava djelovanje, već mamac koji rak koristi da ih zbuni.
Bolnica Vall d'Hebron u Barceloni sudjeluje u pokusu monoklonskog antitijela (Medi4736) koji blokira PD-L1 koji je razvio MedImmune laboratorij. Javier Cortés, voditelj Odjeljenja za karcinom dojke i centra za melanom, objašnjava da oni analiziraju njegove učinke kod pacijenata s karcinomom dojke. "Imamo privremene, ali vrlo zanimljive podatke", kaže on.
U svakom slučaju, još uvijek postoje neriješena pitanja povezana s imunoterapijom koja se primjenjuje na rak. Na primjer, različit odgovor između pacijenata. Dok je u nekima ograničen, u drugima je spektakularan. Ribas navodi slučaj pacijenta s melanomom koji je sudjelovao u prvim ispitivanjima lijeka ipilimumab prije 12 godina i vidio kako joj je nestao tumor. U 10% slučajeva - poput ovog - odgovor je trajan. Imuni sustav nauči prepoznati tumorske stanice i držati ih na okupu, što je prednost u odnosu na druge tretmane. "Možda u slučajevima kada postoji potpuni odgovor, to je zato što imunološki sustav ovih pacijenata nije usporen kao kod ostalih", kaže Ribas.
Drugi aspekt do rješavanja problema je zašto su najbolji rezultati postignuti kod pacijenata s melanomom i na daljinu karcinomom pluća i bubrega. "U prve dvije osobe to su obično tumori izazvani kancerogenima, poput sunca ili duhana, koji uzrokuju mutacije DNA. Vjerojatno je da zbog tih mutacija stvaraju proteine koje imunološki sustav može prepoznati kao strane i lakše ih je prepoznati ", dodaje liječnik i istraživač UCLA.
Osim ovih problema, dobri rezultati koje pokazuje imunoterapija protiv raka ostavljaju sve manje prostora za skeptike. "Podaci koji izlaze su spektakularni", kaže Javier Cortés, "posebno u slučaju melanoma, čije je liječenje u revoluciji". "Imunološki odgovor počinjemo poznavati mnogo bolje, tako da ga možemo poboljšati i optimizirati."
Javier Guillem utječe na to. Ovaj je specijalist šef medicinske onkologije Valencijskog instituta za onkologiju (IVO), zaklade specijalizirane za liječenje novotvorina koje djeluju kao referentni centar u Valencijskoj zajednici. Guillem je definiran kao pretvoreni. "Bio sam skeptik imunoterapije, ali sada u to vjerujem", kaže s pola osmijeha.
Ovaj onkolog podsjeća da su desetljećima koristili lijekove (interleukine, citokine poput interferona) koji jačaju imunološki sustav protiv raka. Međutim, nije bilo poznato kako su postupili. Razlika u odnosu na trenutni trenutak je da "rak bježi od obrambenih mehanizama tijela i sada znamo zašto". "Sada mogu reći da vjerujem u imunoterapiju, " kaže, "to nije teorija, već to što počinje davati dobre rezultate, pa čak i u nekim slučajevima i bolje nego kod bilo koje druge terapije."
Uz kemoterapiju i personalizirane tretmane temeljene na genetskim karakteristikama svakog pojedinca, sve sugerira da će onkologija uskoro imati nove alate temeljene na imunoterapiji, rezultat lijekova koji su već u izradi, kao i ostale linije istraživanja u procesu. "U posljednjih 10 godina prikupljeno je više znanstvenih podataka povezanih s rakom nego u prethodnih 2000 godina", kaže Guillem.
Izvor:
