Javlor

Akcijski

Lijek protiv raka. Vezivanjem s tubulinom na ili u blizini mjesta vezanja alkaloida Vinca, vinflunin inhibira njegovu polimerizaciju u mikrotubulama, remeti dinamiku mikrotubula, uzrokuje progresivnu inhibiciju stvaranja mitotskog vretena i kao rezultat toga, apoptozom hapsi mitozu stanica i staničnu smrt. In vivo, vinflunin pokazuje snažnu antitumorsku aktivnost u različitim mišjim modelima humanog karcinoma, kako u pogledu produljenja vremena preživljavanja, tako i inhibicije rasta tumora. Farmakokinetika vinflunina linearna je u rasponu doza (30 mg / m2 do 400 mg / m2) koja se koristi u bolesnika s karcinomom. Koncentracija vinflunina u krvi u velikoj je mjeri povezana s ozbiljnošću leukopenije, neutropenije i umora. Otprilike 67% toga veže se na proteine plazme. Krajnji volumen raspodjele je visok, oko 35 l / kg, što upućuje na opsežnu raspodjelu u tkivima. Metabolizira se uz sudjelovanje polifunkcionalnih esteraza u 4-O-deacetilvaniaflunin (DVFL) - aktivni metabolit i glavni metabolit u krvi, kao i putem CYP3A4 u druge, neaktivne metabolite. T0,5 vinflunina u završnoj fazi je približno 40 h. DVFL se tvori sporije i sporije se eliminira (T0,5 približno 120 h). Vinflunin i njegovi metaboliti izlučuju se fecesom (2/3) i urinom (1/3).

Doziranje

Intravenski. Liječenje treba započeti samo liječnik s iskustvom u upotrebi lijekova protiv raka, a treba biti ograničen na jedinice specijalizirane za primjenu citotoksične kemoterapije. Prije početka svakog ciklusa liječenja potrebno je napraviti kompletnu krvnu sliku. Da bi se započelo liječenje (prva primjena), početni ANC mora biti ≥ 1500 / mm3, broj trombocita ≥ 100 000 / mm3. Preporučena doza vinflunina je 320 mg / m2. svaka 3 tjedna Ako je stanje izvedbe WHO / ECOG (PS) 1 ili 0 i prethodno je bilo ozračivanje zdjelice, liječenje treba započeti u dozi od 280 mg / m2. U nedostatku hematološke toksičnosti u 1. ciklusu koja bi rezultirala odgodom ili smanjenjem doze, doza se može povećati na 320 mg / m2 svaka 3 tjedna za naredne cikluse. Kašnjenje doze u sljedećim ciklusima zbog toksičnosti. Za pacijente s ANC 3 ili trombocitima 3 na dan infuzije, liječenje treba odgoditi do poboljšanja (ANC ≥ 1.000 / mm3 i trombociti ≥ 100.000 / mm3) i prilagoditi dozu po potrebi; ako u roku od 2 tjedna ne dođe do poboljšanja, liječenje treba prekinuti. Ako se na dan zakazane infuzije dogodi umjerena, teška ili po život opasna toksičnost za ciljni organ, liječenje treba odgoditi sve dok se pacijent ne oporavi od umjerenih znakova ili nema nikakvih znakova toksičnosti ili dok pacijent ne postigne prvobitno stanje i dozu prilagodi prema potrebi; ako u roku od 2 tjedna ne dođe do poboljšanja, liječenje treba prekinuti. Liječenje treba prekinuti ako se u bolesnika s infarktom miokarda ili anginom u anamnezi pojavi ishemija miokarda. Prilagođavanje doze ovisno o toksičnosti. Ako pacijent doživi: neutropeniju stupnja 4 (ANC 3)> 7 dana ili febrilnu neutropeniju (ANC 3 i vrućicu ≥ 38,5 ° C) ili mukozitis stupnja 2 ili zatvor ≥ 5 dana ili ≥ stupanj 3traje bilo koje trajanje ili bilo koja druga vrsta toksičnosti stupnja ≥ 3 (osim povraćanja ili mučnine stupnja 3), za prvi takav štetni događaj, dozu vinflunina treba smanjiti na 280 mg / m2. (za početnu dozu od 320 mg / m2) ili do 250 mg / m2 (za početnu dozu od 280 mg / m2); za događaj 2, dozu vinflunina treba smanjiti na 250 mg / m2. (u slučaju početne doze od 320 mg / m2) ili trajno prekinuti liječenje (u slučaju početne doze od 280 mg / m2); za događaj 3, liječenje treba trajno prekinuti (s početnom dozom od 320 mg / m2). Prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenjem jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze za pacijente s protrombinskim vremenom> 70% normalnog (PW) i barem jednim od sljedećih kriterija: . Doza od 200 mg / m2 jednom u 3 tjedna preporučuje se u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh B) ili u bolesnika s protrombinskim vremenom ≥ 50% PW i bilirubinom> 3 x ULN te s aminotransferazama> ULN i GGT> ULN. Vinflunin nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh C), niti u bolesnika s protrombinskim vremenom od 5 x ULN, ili s izoliranim transaminazama> 2,5 x ULN (≥ 5 x ULN samo ako je metastatski jetra) ili s razinom GGT> 15 x ULN. Prilagođavanje doze u bolesnika s oštećenjem bubrega. CCr (klirens kreatinina)> 60 ml / min - prilagođavanje doze nije potrebno. Umjereno oštećenje bubrega (40 ml / min ≤ CCr ≤ 60 ml / min) - 280 mg / m2 jednom u 3 tjedna Teško oštećenje bubrega (20 ml / min ≤ CCr ≤ 40 ml / min) - 250 mg / m2 tjelesne površine svaka 3 tjedna Ako se javi toksičnost, prilagodite dozu za sljedeće cikluse liječenja kako je dolje opisano. Prilagođavanje doze u starijih bolesnika. Nije potrebno prilagođavanje doze za bolesnike u dobi od 2 svaka 3 tjedna. Za bolesnike starije od 80 godina - 250 mg / m2 svaka 3 tjedna. Ako se javi toksičnost, dozu treba prilagoditi u sljedećim ciklusima liječenja kako je dolje navedeno. Prilagođavanje doze prema toksičnosti u bolesnika s oštećenjem bubrega ili starijih osoba. Neutropenija stupnja 4 (ANC 3)> 7 dana ili febrilna neutropenija (ANC 3 i vrućica ≥ 38,5 ° C) ili mukozitis ili zatvor stupnja 2 ≥ 5 dana ili ≥ stupanj 3 za bilo koje trajanje ili drugu vrstu Toksičnost stupnja ≥ 3 (osim povraćanja ili mučnine stupnja 3), za prvi takav štetni događaj, dozu vinflunina treba smanjiti na 250 mg / m2. (za početnu dozu od 280 mg / m2) ili do 225 mg / m2 (za početnu dozu od 250 mg / m2); za događaj 2, liječenje treba trajno prekinuti (neovisno o početnoj dozi vinflunina). Način darivanja. Koncentrat se mora razrijediti prije primjene (pomoću 0,9% otopine NaCl za infuziju ili 5% otopine glukoze za infuziju). Primijeniti samo intravenozno, tijekom 20-minutne infuzije. Ne davati kao intravenski bolus. Intratekalna primjena može biti fatalna. Lijek se može primijeniti i kroz perifernu vensku punkciju i kroz središnji pristup. Kad se ubrizga u perifernu venu, vinflunin može izazvati iritaciju vena; u slučaju finih ili tvrdih vena, limfedema ili nedavne punkcije iste vene, možda će biti povoljnije davati lijek pomoću središnjeg venskog katetera. Da biste spriječili ekstravazaciju, provjerite je li igla pravilno postavljena u venu prije početka infuzije. Za ispiranje vene, uvijek primijenite najmanje isti volumen 0,9% otopine NaCl za infuziju ili 5% otopine glukoze za infuziju nakon razrjeđivanja lijeka.

Mjere predostrožnosti

Nema indikacija za primjenu vinflunina u djece. Prije svake infuzije vinflunina potrebno je izvršiti kompletnu krvnu sliku za ANC, trombocite i razinu hemoglobina. Preporučenu dozu treba smanjiti u bolesnika s hematološkom toksičnošću. Oprezno primjenjivati u bolesnika s rizikom od aritmija (uključujući kongestivno zatajenje srca, produljenje QT intervala u anamnezi, hipokalemija) i u bolesnika s anamnezom srčanih bolesti (posebno u bolesnika s anamnezom infarkta miokarda, ishemije ili angina). Pacijente koji primaju lijek treba pažljivo nadzirati zbog razvoja štetnih srčanih učinaka. U slučaju ishemije miokarda treba prekinuti primjenu vinflunina. Zbog rizika od ozbiljne hiponatrijemije, tijekom liječenja vinfluninom preporučuje se redovito praćenje razine natrija u krvi. U bolesnika s oštećenjem jetre, umjerenim do teškim oštećenjem bubrega, dozu treba smanjiti u bolesnika starijih od 75 godina. Liječenje vinfluninom treba prekinuti u bolesnika sa simptomima sindroma stražnje reverzibilne encefalopatije (PRES) (poput glavobolje, zbunjenosti, napadaja, poremećaja vida, hipertenzije, mučnine, povraćanja). Krvni tlak treba nadzirati u bolesnika koji razviju simptome PRES-a. Za potvrdu dijagnoze preporučuje se snimanje mozga. Klinički i radiološki znakovi obično se brzo povlače bez posljedica nakon prekida liječenja. Zbog mogućnosti da vinflunin uzrokuje zatvor, pacijente treba savjetovati o odgovarajućoj prehrani, uključujući oralnu hidrataciju, unos vlakana i upotrebu laksativa 1. do 5. ili 7. dana ciklusa liječenja. Pacijenti s povećanim rizikom od zatvora (npr. Istodobni opioidni analgetici, peritonealni rak, trbušni otpor, prethodne velike abdominalne operacije) trebali bi primati osmotske laksative jednom dnevno ujutro prije doručka u danima 1 do 7. . Ako je prisutna gastrointestinalna toksičnost ili mukozitis, dozu vinflunina treba prilagoditi.

Nepoželjna aktivnost

Vrlo često: neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija, hiponatrijemija, smanjeni apetit, periferna senzorna neuropatija, zatvor, bolovi u trbuhu, povraćanje, mučnina, stomatitis, proljev, alopecija, mialgija, astenija, umor, reakcije na mjestu injekcije , groznica, gubitak kilograma. Često: infekcija neutropenijom, infekcija (virusna, bakterijska, gljivična), febrilna neutropenija, preosjetljivost, dehidracija, nesanica, sinkopa, glavobolja, vrtoglavica, neuralgija, disgeuzija, neuropatija, uhobolja, tahikardija, hipertenzija, venska tromboza, upala vene, hipotenzija, dispneja, kašalj, začepljenje crijeva, disfagija, promjene na bukalnom dijelu usta, probavne smetnje, osip, osip, svrbež, prekomjerno znojenje, slabost mišića, bolovi u zglobovima, leđima, čeljusti, udovima, kostima, kostur, bol u prsima, zimica, bol, oteklina. Manje često: neutropenična sepsa, bol u tumoru (zabilježeno u postmarketinškom iskustvu), sindrom neodgovarajuće sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH) (zabilježen u marketingu), periferna motorna neuropatija, poremećaji vida, vrtoglavica, zujanje u ušima, ishemija miokarda, infarkt miokarda, sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS), upaljeno grlo i grkljan, bolno gutanje, želučani poremećaj, ezofagitis, promjene gingive, suha koža, eritem, zatajenje bubrega, ekstravazacija, povišene transaminaze, povećana tjelesna težina. Rijetko: sindrom reverzibilne stražnje encefalopatije (zabilježen u postmarketinškom iskustvu).

Trudnoća i dojenje

Studije na životinjama pokazale su da je vinflunin teratogen i embriotoksičan; postoji potencijalni rizik od razvoja embrio-fetalnih defekata kod ljudi. Vinflunin se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako to nije nužno potrebno. Muškarci i žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i 3 mjeseca nakon posljednje primjene vinflunina. Ako tijekom liječenja dođe do trudnoće, pacijenta treba obavijestiti o riziku za nerođeno dijete i pažljivo ga nadzirati. Treba razmotriti genetsko savjetovanje. Genetsko savjetovanje također se preporučuje pacijentima koji žele imati djecu nakon terapije. Dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja vinfluninom. Zbog mogućnosti nepovratne neplodnosti povezane s liječenjem vinfluninom, savjetuje se čuvanje uzorka sjemena prije početka liječenja.

Interakcije

Vinflunin nema svojstva induktora CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4, niti je inhibitor CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Nisu primijećene farmakokinetičke interakcije s cisplatinom, karboplatinom, kapecitabinom, gemcitabinom i doksorubicinom (iako je kombinacija s doksorubicinom povezana s posebno velikim rizikom od hematološke toksičnosti). Vinflunin je Pgp supstrat poput ostalih vinka alkaloida, ali s nižim afinitetom - rizik od klinički značajnih interakcija u ovom mehanizmu trebao bi biti nizak. Jaki inhibitori CYP3A4 (npr. Ritonavir, ketokonazol, itrakonazol i sok grejpa) i jaki induktori (npr. Rifampicin i gospina trava - Hypericum perforatum) mogu povećati ili smanjiti razinu vinflunina i DVFL u krvi - kombinaciju vinflunina i ovih lijekova treba izbjegavati . Paklitaksel i docetaksel (supstrati CYP3) mogu malo usporiti metabolizam vinflunina. Istodobna primjena vinflunina i drugih lijekova koji produljuju QT / QTc interval ne preporučuje se zbog povećanog rizika od aritmije. Primjena vinflunina s pegiliranim / liposomskim doksorubicinom rezultirala je očitim povećanjem koncentracije od 15-30% i očitim smanjenjem AUC doksorubicina od 2 do 3 puta, dok ne i koncentracijom metabolita doksorubicinola (takve promjene mogu biti povezane s adsorpcijom vinflunina na liposomima i promjenom u raspodjeli liposoma krvne komponente) - koristite ovu vrstu kombinacije s oprezom. Istodobna primjena opioidnih analgetika s vinfluninom može povećati rizik od zatvora.

Pripravak sadrži tvar: Vinflunin