Interleukin-6 jedna je od najvažnijih signalnih molekula koje proizvode stanice u imunološkom sustavu. Iako interleukin-6 ima višesmjerni učinak, glavna mu je zadaća koordinirati upalni proces u tijelu, tijekom kojeg se njegova koncentracija povećava i do 100 puta.
Sadržaj:
- Interleukin-6 - uloga u tijelu
- Interleukin-6 - mehanizam aktivacije
- Interleukin-6 - metabolizam željeza
- Interleukin-6 - autoimune bolesti
- Interleukin-6 - pretilost i druge metaboličke bolesti
- Interleukin-6 - mentalni poremećaji
- Interleukin-6 - određivanje u laboratoriju
- Interleukin-6 - određivanje u laboratoriju
- Interleukin-6 - ciljane terapije
Interleukin-6 (skraćeno IL-6) je signalna molekula koja pripada skupini citokina. IL-6 proizvode i luče uglavnom stanice imunološkog sustava kao što su:
- monociti
- makrofagi
- limfociti
Uz to, neimune stanice poput:
- fibroblasti
- keratinociti
- hondrociti
- osteoblasti
- endotela
Također, neke stanice raka mogu proizvesti IL-6.
Interleukin-6 - uloga u tijelu
IL-6 je prvi put identificiran kao faktor diferencijacije B-stanica. Kasnije studije pokazale su da IL-6 ima više višesmjernih i sistemskih učinaka kao što su:
- iniciranje i razvijanje upalnog odgovora
- inducirajući sintezu proteina, tzv akutna faza
- stimulacija matičnih stanica koštane srži, posebno iz linija granulocita i makrofaga
- regulacija metabolizma kostiju aktiviranjem osteoklasta
- aktivacija i diferencijacija T stanica
- stimulacija osi hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna žlijezda (HPA)
- inducirajući pirogeni učinak podizanjem tjelesne temperature i stimulirajući proizvodnju prostaglandina
Zanimljivo je da se pokazalo da je IL-6 citokin dvostruke aktivnosti, što znači da, s jedne strane, može pokazivati protuupalno djelovanje aktiviranjem tzv. klasični signalni put, on je tada uključen u proliferaciju stanica crijevnog epitela i inhibira njihovu programiranu smrt (apoptozu). S druge strane, izaziva proupalni učinak aktivirajući tzv signalnih putova, zatim aktivira imunološki sustav.
U fiziološkim uvjetima razina IL-6 u krvi je niska. Glavni čimbenici koji potiču proizvodnju IL-6 su bakterijski (npr. LPS) i virusni antigeni. Nakon mikrobne infekcije ili oštećenja tkiva uzrokovanih, na primjer, traumom, razvija se akutni imunološki odgovor i razina IL-6 naglo raste.
Interleukin-6 - mehanizam aktivacije
Mikrobne antigene prepoznaju stanični TLR receptori (Toll-like receptori) koji se, između ostalog, nalaze u na površini makrofaga. Uz to, neinfektivni agensi poput oštećenja tkiva uzrokovanih opeklinama mogu izazvati lizu stanica, što također mogu prepoznati TLR-ovi. Posljedica aktivacije TLR-a koja inducira ekspresiju IL-6 u stanici.
Jetra se dugo smatrala glavnim ciljnim organom za IL-6. Jetra brzo reagira na prisutnost IL-6 sintezom bjelančevina, tzv akutna faza, koja uključuje: C-reaktivni protein (CRP), serumski amiloid A (SAA), fibrinogen, hepcidin, haptoglobin i alfa-1-antitripsin. Stoga se u kliničkoj praksi razine proteina akutne faze u krvi koriste za procjenu težine upale.
IL-6 tada aktivira brojne imunološke stanice poput T stanica i B stanica, koje se transformiraju u plazma stanice koje proizvode antitijela. Kad IL-6 dosegne koštanu srž, potiče diferencijaciju matičnih stanica krvi, uključujući sazrijevanje megakariocita koji oslobađaju trombocite. Povećanje trombocita karakteristično je za upalu.
Pomoću gore spomenutih mehanizama IL-6 pokreće i regulira akutni upalni odgovor i olakšava njegov prelazak u trajnu fazu. Produljenje perzistentne faze rezultira nakupljanjem stanica imunološkog sustava u tkivima i njihovim uništenjem. Stoga se proizvodnja IL-6 mora strogo regulirati, jer njegova netočna količina može rezultirati razvojem upalnih bolesti poput raka ili autoimunih bolesti.
Interleukin-6 - metabolizam željeza
IL-6 potiče proizvodnju hepcidina, koji utječe na regulaciju razine željeza utječući na mehanizme transporta željeza. Dakle, hepcidin inhibira oslobađanje željeza iz makrofaga i hepatocita, kao i njegovu reapsorpciju u crijevima.
Ovaj mehanizam ima svoje biološko opravdanje, jer tijekom infekcije nedostatak željeza ograničava razmnožavanje mikroorganizama i jedan je od mehanizama antiinfektivne obrane.
Posljedica dugotrajne upale i viška hepcidina je anemija povezana s kroničnim bolestima.
Interleukin-6 - autoimune bolesti
IL-6 olakšava razvoj stečenog imunološkog odgovora i usmjerava njegov tok. Razne populacije Th limfocita (pomagači) igraju važnu ulogu u imunološkom odgovoru, a kada se aktiviraju odgovarajućim citokinima, mogu se razlikovati u određenom smjeru imunološkog odgovora.
IL-6 inducira diferencijaciju Th limfocita u Th17 limfocite što doprinosi zaštiti od bakterijskih ili gljivičnih infekcija. S druge strane, IL-6 inhibira diferencijaciju do limfocita Th1 koji igraju ulogu u imunološkoj homeostazi.
Vjeruje se da je poremećaj regulacije u korist limfocita Th17 uključen u razvoj autoimunih bolesti jer narušava imunološku toleranciju na vlastita tkiva. Stoga, iako IL-6 može biti zaštitni kod mnogih zaraznih bolesti, čini se da je njegova aktivnost ključ za razumijevanje patomehanizma autoimunih bolesti.
Ta su zapažanja potvrđena istraživanjima na miševima i ljudima u kojima blokiranje stvaranja IL-6 smanjuje osjetljivost na Castlemanovu bolest, reumatoidni artritis ili sistemski eritematozni lupus.
Interleukin-6 - pretilost i druge metaboličke bolesti
Trenutno se pretpostavlja da je pretilost bolest popraćena kroničnom upalom niskog stupnja. Proupalni makrofagi koji se nalaze u patološkom masnom tkivu jedan su od najvažnijih izvora IL-6 kod ljudi s prekomjernom tjelesnom težinom.
Dobiven iz masnog tkiva, IL-6 može, među ostalim, imati negativan učinak na tjelesni metabolizam. kroz pretjeranu lipolizu i oslobađanje triglicerida, te smanjenje osjetljivosti na inzulin. Pokazano je da koncentracija IL-6 u krvi snažno korelira s pretilošću, inzulinskom rezistencijom i metaboličkim sindromom.
Interleukin-6 - mentalni poremećaji
Vrlo često ljudi s autoimunim ili metaboličkim bolestima pate od kroničnog umora, poremećaja spavanja i pretjerane dnevne pospanosti.
Jedan od razloga može biti aktivacija imuno-upalnog puta koji je pokrenuo IL-6, a koji djeluje kao veza između imunološkog sustava i živčanog sustava. Stoga ima sposobnost reguliranja neurohormonalne ekonomije.
Zanimljivo je da je koncentracija IL-6 u tijelu sinkronizirana s cirkadijanskim ritmom, gdje je njegova koncentracija niža danju, a veća noću. To može objasniti neke pojave somnolencije na njenim nefiziološkim razinama tijekom dana.
Sposobnost upale, posebno IL-6, da utječe na razinu neurotransmitera kao što je serotonin, dovela je do pretpostavke da proupalni citokini mogu biti povezani s mentalnim poremećajima kao što su depresija ili shizofrenija. IL-6 može utjecati na metaboličke putove u mozgu:
- aktivacija osi hipotalamus-hipofiza-nadbubrežna (HPA), što rezultira povećanim lučenjem hormona stresa - kortizola.
- snižavanje razine serotonina i melatonina kao rezultat prelaska triptofana na put kinurenina (triptofan je preteča sinteze serotonina, a zatim i melatonina)
- neurogeneza, tj. proces stvaranja novih živčanih stanica (posebno u hipokampusu)
Pokazano je da ljudi koji pate od depresije povećavaju aktivnost stanica imunološkog sustava i povećavaju koncentraciju IL-6 u krvi.
Ta su zapažanja također potvrđena istraživanjima na laboratorijskim štakorima koji su supkutano aplicirali određene smjese citokina.
Kod glodavaca je uzrokovao simptome tipične za depresiju - umor, nesanicu i nedostatak apetita. U znanstvenoj literaturi to se naziva "upalnom teorijom depresije".
Pokazalo se da su više razine IL-6 u djetinjstvu (što može rezultirati, na primjer, traumatičnim iskustvima) povezane s povećanim rizikom od razvoja depresije i psihoze u odrasloj dobi. Povišene razine IL-6 također se opažaju kod ljudi s teškom shizofrenijom i bipolarnim poremećajem. Zanimljivo je da njegova razina značajno pada nakon liječenja i u fazi remisije.
Interleukin-6 - određivanje u laboratoriju
Studije pokazuju da je porast koncentracije proupalnih citokina, uključujući IL-6, 2-4 puta veći u starijih osoba u usporedbi s mladima. Taj se fenomen naziva "upala", što je upala koja prati starenje.
Iako molekularna osnova ovog fenomena još nije razjašnjena, vjeruje se da između ostalih može proizaći iz promjene koncentracije spolnih hormona s godinama, jer proizvodnja IL-6 ovisi o njima.
Povećana razina IL-6 u krvi primjećuje se u bolesnika u postmenopauzi i andropauzi. Vjeruje se da je porast koncentracije IL-6 s godinama možda jedan od uzroka poremećaja starenja koji nalikuju simptomima kronične upale, poput osteoporoze, anemije ili povećanja CRP proteina.
Interleukin-6 - određivanje u laboratoriju
U upalnim stanjima koncentracija IL-6 može se povećati do 100 puta, stoga njegova koncentracija u krvi može biti osjetljiv, ali nespecifičan pokazatelj upale. Koncentracija IL-6 određuje se iz venske krvi natašte.
Koncentracija IL-6 može se povećati u:
- u autoimunim bolestima, npr. reumatoidni artritis, juvenilni idiopatski artritis, upalne bolesti crijeva
- neoplastični, npr. rak debelog crijeva, karcinom jetre, limfomi
- neurodegenerativne bolesti, npr. Alzheimerova bolest
- plućne bolesti poput astme
- bakterijske i virusne infekcije
- metaboličke bolesti, npr. pretilost, dijabetes tipa 2, metabolički sindrom
- kronična bolest anemija
- mentalni poremećaji, npr. depresija, shizofrenija
- osteoporoza
- tromboza
- reakcije odbacivanja transplantata
- porodničke komplikacije
Procjena koncentracije IL-6 u krvi u kliničkoj praksi omogućuje:
- procjena ozbiljnosti infekcije
- dijagnoza sepse, osobito u novorođenčadi
- procjena prognoze kod akutnog pankreatitisa i upale pluća
- rana procjena rizika odbacivanja transplantata
- praćenje stanja pacijenta nakon operacija
- praćenje ugrožene trudnoće
Interleukin-6 - ciljane terapije
S obzirom da upala posredovana IL-6 prati mnoge kronične bolesti, ona može biti važan terapijski cilj. T.
ocilizumab je humanizirano monoklonsko IgG antitijelo usmjereno protiv IL-6 receptora. Vezujući se za receptor, tocilizumab blokira njegovo signaliziranje putem IL-6.
Klinička ispitivanja s tocilizumabom započela su krajem 1990-ih, a prvi je put službeno odobren za liječenje Castlemanove bolesti u Japanu 2005. godine.
Od tada je tocilizumab usvojen kao prva linija biološke terapije za liječenje umjerenog do teškog reumatoidnog artritisa u preko 100 zemalja i za juvenilni idiopatski artritis u Japanu, Indiji, Sjedinjenim Državama i Europskoj uniji.
Trenutno su u tijeku klinička ispitivanja za procjenu učinkovitosti tocilizumaba u drugim kroničnim bolestima.
Još jedno antitijelo koje blokira put IL-6 je sirukumab, koji je trenutno u kliničkim ispitivanjima u liječenju depresivnih poremećaja.
Književnost:
- Gołąb J., Jakubisiak M., Stokłosa T., Lasek W. Imunologija. PWN 2012
- Borovcanin M. M. i sur. Interleukin-6 u šizofreniji - postoji li terapijska važnost? Front psihijatra. 2017., 8, 221.
- Grygiel-Górniak B. i Puszczewicz M. Umor i interleukin 6 - višeznačni odnos. Reumatologija 2015, 53, 4, 207-212.
- Narazaki M. i Kishimoto T. Dvostrani citokin IL-6 u obrani domaćina i bolestima. Int J Mol Sci. 2018, 19 (11), 3528.
- Kontny E. i Maśliński W. Interleukina 6 - biološki značaj i uloga u patogenezi reumatoidnog artritisa. Reumatologija 2009, 47, 1, 24-33.
- Czepulis N. i Wieczorowska-Tobis K. Interleukin 6 i dugovječnost. Nowiny Lekarskie 2013, 82, 1, 97–100.
- Wojtaszek M. i sur. Procjena prognostičke korisnosti Il-6 u upalnoj reakciji. Njega u anesteziologiji i intenzivnoj njezi 2015, 1 (1), 31–38.
Pročitajte više članaka ovog autora
