Nove terapije u SMA. Na kraju se bolest može zaustaviti

Do prije nekoliko godina, pacijenti sa spinalnom mišićnom atrofijom mogli su sudjelovati samo u kliničkim ispitivanjima novih lijekova, uzimati fizikalnu terapiju i tretmane koji poboljšavaju kvalitetu života - i čekati da netko napokon razvije učinkovitu terapiju. Doživjeli su to vidjeti: nedavno se razvoj SMA može zaustaviti jer je dostupan lijek koji usporava tijek bolesti i daje mnogim pacijentima nadu u neovisnost.

Istraživači su nedavno objavili da postoji učinkovit lijek za SMA. Međutim, povijest liječenja spinalne mišićne atrofije nije duga - učinkovit lijek za bolest tražio se godinama.

SMA je jedna od rijetkih bolesti koja se može pojaviti u dojenčadi, ali se ne može otkriti ni na jednom ultrazvučnom pregledu koji se nalaže budućim majkama tijekom trudnoće. U svom akutnom obliku, pojavljuje se u prvim tjednima ili mjesecima života.

Roditelji primjećuju da se beba, koja se dosad skladno razvijala, odjednom počinje lako umarati, sisati i teško disati, vrlo tiho plače ili zapravo cvili, jer nema snage ni za što drugo. Bolest se razvija i kod starije djece, kao i kod adolescenata i odraslih (a što se kasnije pojave prvi simptomi, to je obično blaži).

Pacijenti sa spinalnom mišićnom atrofijom postupno gube sposobnost upravljanja vlastitim tijelom kako im mišići postaju sve slabiji. Većina ih je nakon određenog vremena vezana za invalidska kolica i potrebna im je pomoć u svakoj, čak i najjednostavnijoj aktivnosti.

Svi ovi simptomi uzrokovani su nedostatkom u proizvodnji SMN proteina (odgovornog za pravilno funkcioniranje motornih neurona), koji se javlja zbog pogreške u genu SMN1 smještenom u 5. kromosomu. Kad nema dovoljno ovog proteina, neuroni umiru i mišići počinju atrofirati, što dovodi do djelomične ili čak potpune paralize.

U Poljskoj jedan od 35 ljudi ima mutaciju gena odgovornog za kodiranje SMN proteina.Ako je imaju oba roditelja, rizik da njihovo dijete ima SMA iznosi 25 posto. Procjenjuje se da se svake godine u našoj zemlji rodi 40 beba s spinalnom mišićnom atrofijom.

Udobnost života za SMA pacijente

Simptomi mišićne atrofije kralježnice poznati su stoljećima, a prvi službeni opis bolesti poznat medicini datira iz 1891. godine - tada je austrijski neurolog Guido Werdnig opisao njezin oblik dojenčadi. Budući da je sličan opis gotovo istodobno napisao drugi neurolog, Nijemac Johann Hoffmann, ovaj oblik SMA naziva se i Werdnig-Hoffmannovim sindromom.

Dugo godina nije postojalo učinkovito liječenje. Kako bi se pacijentima osigurala udobnost života, a kod nekih oblika bolesti i produžilo vrijeme kada su relativno neovisni, primijenjeno je simptomatsko liječenje: fizikalna terapija, ortopedsko liječenje, respiratorna potpora. Sve dok je pacijent hodao, cilj terapije bio je produžiti ovo stanje što je dulje moguće, poboljšavajući - svakodnevnom, individualnom rehabilitacijom - mišićnu snagu, respiratornu učinkovitost - i sprečavajući kontrakture zglobova.

Međutim, mnogo je toga ovisilo o stanju pacijenta i stupnju u kojem je bio onesposobljen. U slučaju ljudi čija je bolest bila potpuno imobilizirana, nastojalo se spriječiti razvoj skolioze, kontrakture i respiratornog zatajenja.

Poteškoće u liječenju SMA

Genetska osnova SMA opisana je 2005. godine, a od tada je rad na lijekovima koji bi mogli preokrenuti nedostatak SMN proteina u punom jeku. Nekoliko je supstanci pokušalo liječiti spinalnu mišićnu atrofiju, i one namijenjene popravljanju 'neispravnog' gena i one koje bi povećale količinu SMN proteina.

Eksperimentirani su kemijski spojevi koji su povećali aktivnost gena SMN2 (blizanački gen SMN1, koji također proizvodi protein SMN, ali u nedovoljnim količinama) - hormon rasta, prolaktin, lijekovi koji se koriste za liječenje raka i lijekovi iz klase inhibitora histonske deacetilaze samo su neki od njih.

Istraživači su također pogledali prirodne polifenole (kurkumin, resveratol), aminoglikozide i tvari koje su u sličnim slučajevima pomogle životinjama - natrijev butirat i natrij fenilbutirat. Upravo je utvrđeno da nekim pacijentima pomaže valprojska kiselina u kombinaciji s L-karnitinom: nažalost, ispostavilo se da u većini slučajeva ta tvar također nema učinke.

Bilo je i nade za hormon TRH, koji je trebao spriječiti smrt neurona, i tvar koja se uspješno koristi za liječenje amiotrofične lateralne skleroze - i one su se pokazale sterilnima, kao i inducirane matične stanice.

Nove perspektive u liječenju SMA

Gotovo 120 godina nakon što je bolest prvi put opisana, u tunelu se pojavilo svjetlo: znanstvenici su se počeli pitati je li moguće modificirati sklop gena SMN2 kako bi se kodirao veći dio SMN proteina. Tijekom istraživanja uočeno je da takva svojstva imaju brojne tvari, uključujući aminoglikozide i antibiotike iz skupine tetraciklina.

2008. godine pokazalo se da se gen SMN2 može modificirati uz pomoć sintetičkih oligonukleotida. Pet godina kasnije započela su klinička ispitivanja prve ljekovite supstance koja sadrži sintetičke nukleotide, što je pobudilo velike nade stručnjaka.

Ubrzo su istražene i druge molekule: branaplam (povećanje razine SMN proteina modificiranjem sklopa pre-mRNA gena SMN2, RG7800 (koji je modificirao sklop gena SMN2 tako da su nastale značajne količine nedostajućeg SMN proteina) i tvar zvana risdiplam, koja je značajno povećala količinu SMN proteini u svim tkivima.

Trenutno je branaplam još uvijek u fazi istraživanja, dok su rezultati istraživanja risdiplama toliko obećavajući da je proizvođač ove tvari podnio zahtjev za odobrenje u SAD-u za liječenje svih oblika SMA. U fazi kliničkog ispitivanja, međutim, postoje dvije molekule koje djeluju na jačanje mišića pacijenata s SMA: reldesemtiv i SRK-015.

Uspjeh u liječenju SMA

23. prosinca 2016. godine proboj je u liječenju SMA: na današnji je dan proizvođač lijeka na bazi sintetičkih nukleotida dobio odobrenje Američke agencije za hranu i lijekove (FDA) za uvođenje ove tvari za liječenje svih oblika ove bolesti u SAD-u i zemljama koje se izravno primjenjuju na odluku FDA.

Europska komisija je 30. prosinca 2017. donijela sličnu odluku kojom se odobrava lijek za liječenje svih oblika SMA u zemljama EU. Prvi poljski pacijent uključen je u program lijekova 27. veljače 2019. Trenutno, kako je naglasio prof. dr. hab. n. med. Marije Mazurkiewicz-Bełdzińska, voditeljice Odjela za razvojnu neurologiju Medicinskog sveučilišta u Gdanjsku, tretman obuhvaća sve poljske pacijente s SMA-om, bez obzira na njihovu dob i vrstu bolesti.

Što znamo o ovom lijeku? To je oligonukleotid, sintetički fragment DNA. Molekula ove tvari toliko je velika da ne prelazi krvno-moždanu barijeru, pa se lijek mora primijeniti izravno u cerebrospinalnu tekućinu koja okružuje leđnu moždinu - samo ovaj način primjene omogućuje joj dopiranje do motornih neurona koji su dio leđne moždine kabel.

Nakon primjene prodire u staničnu jezgru motornih neurona i modificira sklop gena SMN2 na takav način da počinje kodirati više nego prije SMN proteina, "preuzimajući" funkciju gena SMN1. Terapija u kombinaciji s svakodnevnom rehabilitacijom inhibira napredak bolesti i poboljšava zdravlje mnogih pacijenata. Ali ne sve: kako je rekao prof. dr. hab. n.med. Maria Mazurkiewicz-Bełdzińska, lijek nije u stanju vratiti učinkovitost onih ljudi čiji je živčani sustav oštećen uslijed progresije SMA i koji nisu u stanju samostalno pokretati mišiće.

Međutim, primjena lijeka kada je pacijent još uvijek u formi, a time i na početku bolesti, omogućuje moduliranje oštećenog gena do te mjere da spriječi daljnje degenerativne promjene.

Davanjem lijeka dojenčadi prije pojave prvih simptoma također se može spriječiti razvoj najtežeg oblika bolesti - SMA01. To je potvrdilo istraživanje NURTURE provedeno od 2015. godine, koje je obuhvatilo novorođenčad s genetski dokazanom spinalnom mišićnom atrofijom koja još nisu razvila simptome bolesti - svako od 25 djece u ranom liječenju može sjediti bez potpore, a njih 22 može samostalno hodati .

Većina ove djece stekla je te vještine istodobno sa zdravom djecom. Stoga i liječnici i roditelji djece s SMA sada pozivaju svu novorođenčad na probir na SMA, zahvaljujući kojoj bi bolesna djeca mogla dobiti lijek u prvom tjednu života.

Preporučeni članak:

Preporučeni članak:

Od svibnja 2019. godine u SAD-u je dostupna i ljekovita supstanca za gensku terapiju djece do 2 godine starosti. Ova tvar sadrži viruse iz porodice scAAV9 - nakon primjene ulaze u stanice motornih neurona, prenoseći u jezgru sintetičku sekvencu DNA koja odgovara genu SMN1. Kodiranje nedostajućeg SMN proteina započinje gotovo odmah, a njegova se razina značajno povećava tijekom sljedećih nekoliko dana, zbog čega je ovaj lijek posebno učinkovit u liječenju dojenčadi jer bolest najbrže razvijaju. Lijek se može dati samo jednom, jer nakon primjene, tijelo razvija trajni imunitet na virus. Ne mogu ga uzimati osobe imune na ovaj virus (procjene pokazuju da je do 50% odraslih imunoloških osoba). Trenutno se lijek daje intravenozno, a proizvođač radi na obrascu koji se daje lumbalnom punkcijom, a postupak odobravanja lijeka u tijeku je u Europskoj uniji.