Xalkori

Akcijski

Selektivni inhibitor male molekule ALK receptora tirozin kinaze (RTK) i njegovih onkogenih varijanti (tj. Fuzija ALK i odabrane ALK mutacije) i RTK inhibitor receptora faktora rasta hepatocita. Krizotinib pokazuje koncentracijski ovisnu inhibiciju aktivnosti ALK i c-Met kinaze u biokemijskim testovima, te inhibira fosforilaciju i modulirane kinaze ovisne fenotipove u staničnim testovima. Krizotinib je pokazao snažno i selektivno djelovanje inhibicije rasta i induciranu apoptozu u stanicama tumorskih tumora pogođenih događajima fuzijskog tipa ALK (uključujući EML4-ALK i NPM-ALK) ili pojačavanjem lokusa gena ALK ili MET. Krizotinib je pokazao antitumorsku djelotvornost, uključujući značajnu citoreduktivnu antitumorsku aktivnost, kod miševa nakon tumora ksenografta koji eksprimiraju fuzijske proteine ALK. Antitumorska učinkovitost krizotiniba ovisila je o dozi i korelirala je s farmakodinamičkom inhibicijom fosforilacije fuzijskih proteina ALK (uključujući EML4-ALK i NPM-ALK) u tumorima in vivo. Nakon jedne oralne doze natašte, apsorpcija krizotiniba doseže maksimalnu koncentraciju unutar 4-6 sati, a uz doziranje dva puta dnevno, ravnotežno stanje postignuto je u roku od 15 dana. Procijenjeno je da je apsolutna bioraspoloživost krizotiniba 43% nakon jedne oralne doze od 250 mg. Na proteine plazme veže se 91%. Studije in vitro pokazale su da su CYP3A4 / 5 glavni enzimi koji sudjeluju u metaboličkom klirensu krizotiniba. Glavni metabolički putovi u ljudi bili su oksidacija piperidinskog prstena do krizotinib laktama i O-dealkilacija, nakon čega je uslijedila faza 2 konjugacije O-dealkiliranih metabolita. T0,5 je 42 sata. 53% i 2,3% primijenjene doze krizotiniba izgledalo je nepromijenjeno u fecesu, odnosno urinu.

Doziranje

Oralno. Kada se pacijenti osposobljavaju za liječenje, mora se provesti točan i potvrđen test na ALK ili ROS1. Procjena ALK pozitivnog ili ROS1 pozitivnog NSCLC treba provoditi u laboratorijima s dokazanim iskustvom u specijaliziranoj tehnologiji koja se koristi u takvim testovima. Odrasli: 250 mg dva puta dnevno, liječenje treba nastaviti sve do progresije bolesti ili razvoja neprihvatljive toksičnosti. Nakon objektivnog napredovanja bolesti kod nekih se pacijenata može razmotriti produljenje liječenja, ali nije dokazana dodatna korist. Ako se doza propusti, lijek treba uzeti što je prije moguće, osim ako je manje od 6 sati do sljedeće doze. Prilagođavanje doze. Ovisno o individualnoj sigurnosti i podnošljivosti, možda će biti potreban prekid lijeka i / ili smanjenje doze. Kada je potrebno smanjenje doze, dozu treba smanjiti na 200 mg dva puta dnevno. Ako je potrebno daljnje smanjenje doze, može se prilagoditi na 250 mg jednom dnevno uzimajući u obzir individualnu sigurnost i podnošljivost. Za hematološke nuspojave (osim limfopenije): stupanj 3 - lijek treba prekinuti do stupnja ≤2, a zatim nastaviti s istim rasporedom doziranja; Stupanj 4 - prekinite liječenje do stupnja ≤2, u tom slučaju prijeđite na 200 mg dva puta dnevno, a u slučaju recidiva, prekinite liječenje do stupnja ≤2, u tom slučaju vratite se na 250 mg jednom dnevno i trajno prekinite liječenje do stupnja ≤2. Za recidiv stupnja 4. U slučaju nehematološke toksičnosti: Povišenje ALT ili AST stupnja 3 ili 4 s povišenjem ukupnog bilirubina stupnja ≤1. - Prekinuti lijek do stupnja ≤1. ili početne vrijednosti, a zatim se vratite na 200 mg dva puta dnevno; Stupanj 2, 3 ili 4 povišenja ALT ili AST uz istodobno povišenje ukupnog bilirubina stupnja 2, 3 ili 4 (u odsutnosti kolestaze ili hemolize) - trajno prekinuti liječenje; upala pluća bilo kojeg stupnja (koja nije povezana s progresijom NSCLC, drugim plućnim bolestima, infekcijom ili učinkom zračenja) - obustaviti lijek ako postoji sumnja i trajno prekinuti ako se dijagnosticira; Produljenje QTc stupnja 3 - prekinite liječenje do stupnja ≤1, a zatim se vratite na 200 mg dva puta dnevno; Produljenje QTc stupnja 4 - trajno prekinuti liječenje; Bradikardija stupnja 2, 3 - prekinite do stupnja ≤ 1 ili otkucaja srca 60 ili više, procijenite popratne agense za bradikardiju kao i antihipertenzive - ako je bradikardija inducirana i prekinuta ili modificirana doza , nastavite s prethodnom dozom krizotiniba kada je stupanj ≤ 1 ili otkucaji srca od 60 ili više i ako uzrok bradikardije nije utvrđen ili ako bradikardija nije prekinuta ili je doza prilagođena, nastavite s primjenom krizotiniba u smanjenoj dozi. doza nakon postizanja stupnja ≤ 1 ili otkucaja srca 60 ili više; Bradikardija stupnja 4 - trajno prekinuti liječenje ako se uzrok bradikardije ne utvrdi koji od istodobnih lijekova; Ako se utvrdi osnovni uzrok bradikardije i prekine s primjenom doze ili se modificira doza, nastavite s liječenjem od 250 mg jednom dnevno nakon dostizanja stupnja ≤ 1 ili s otkucajima srca od 60 ili više, uz često praćenje; Poremećaji oka stupnja 4 (gubitak vida) - zaustaviti liječenje. Posebne skupine bolesnika. Nije potrebno prilagođavanje početne doze krizotiniba u bolesnika s blagim oštećenjem jetre ili u starijih osoba. U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre, preporučena početna doza je 200 mg dva puta dnevno. U bolesnika s ozbiljno smanjenom funkcijom jetre, preporučena početna doza je 250 mg jednom dnevno. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega kojima nije potrebna peritonealna dijaliza ili hemodijaliza, početnu dozu oralnog krizotiniba treba smanjiti na 250 mg jednom dnevno. Nakon najmanje 4 tjedna liječenja, doza se može povećati na 200 mg dva puta dnevno, ovisno o individualnoj sigurnosti i podnošljivosti. Lijek se može davati s hranom ili bez nje. Kape. nemojte drobiti, otapati ili otvarati.

Indikacije

Prva linija liječenja odraslih ALK-pozitivnih bolesnika (s trenutnim preuređivanjem gena anaplastičnog limfoma kinaze) s karcinomom pluća nemalih stanica (ALK-pozitivan NSCLC).Liječenje odraslih pacijenata s prethodno liječenim ALK pozitivnim uznapredovalim rakom pluća bez malih stanica. Liječenje odraslih bolesnika s ROS1 pozitivnim uznapredovalim rakom pluća bez malih stanica.

Mjere predostrožnosti

Hepatotoksičnost izazvana lijekovima koja dovodi do smrti zabilježena je u manje od 1% bolesnika u kliničkim ispitivanjima, kao i istodobno povišenje ALT na više od 3 x ULN (gornja granica normale) i ukupnog bilirubina na više od 2 x ULN bez povećanja aktivnost alkalne fosfataze. Porasti laboratorijskih parametara stupnja 3 i 4 uglavnom su bili asimptomatski i riješeni nakon prestanka uzimanja lijeka. Povišenje transaminaza uglavnom se dogodilo unutar prva 2 mjeseca liječenja. Oprezno primjenjivati u bolesnika s oštećenjem jetre. Testove funkcije jetre treba provoditi, uključujući mjerenja ALT, AST i ukupnog bilirubina dva puta mjesečno tijekom prva 2 mjeseca liječenja, a nakon toga mjesečno i prema kliničkoj indikaciji, sa češćim ispitivanjima za povišenja 2. stupnja. 3 i 4 U kliničkim ispitivanjima 1% bolesnika povezano je s razvojem teške, po život opasne ili fatalne upale pluća u 1% bolesnika. Pacijente treba nadzirati zbog razvoja respiratornih simptoma koji ukazuju na upalu pluća. Ako se sumnja na upalu pluća, liječenje treba prekinuti. Treba isključiti ostale uzroke upale pluća i trajno prekinuti liječenje u bolesnika s upalom pluća povezanim s liječenjem. Uz to, primijećeno je produljenje QTc intervala, što može dovesti do povećanog rizika od ventrikularne tahiaritmije (npr. Torsade de pointes) ili iznenadne smrti. Rizik od produljenja QTc može biti veći u bolesnika koji istodobno uzimaju antiaritmičke lijekove i u bolesnika s osnovnom srčanom bolešću, bradikardijom ili poremećajima elektrolita (npr. Sekundarno zbog proljeva i povraćanja); U ovih bolesnika treba biti na oprezu i razmotriti povremeno praćenje elektrokardiograma i elektrolita tijekom primjene lijeka. Istodobnu primjenu krizotiniba s drugim lijekovima koji usporavaju rad srca (npr. Beta blokatori, blokatori kalcijevih kanala, osim dihidropiridina, kao što su verapamil i diltiazem, klonidin, digoksin), treba izbjegavati ako je moguće zbog povećanog rizika od simptomatske bradikardije. Puls i krvni tlak trebaju se redovito kontrolirati. Za preporuke liječenja u bolesnika koji razviju simptomatsku bradikardiju, pogledajte Doziranje. U kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškim uvjetima zabilježene su ozbiljne, po život opasne ili smrtne nuspojave poput srčanog zatajenja. Pacijente, i sa i bez već postojećih srčanih poremećaja, koji primaju krizotinib, potrebno je nadzirati zbog znakova i simptoma zatajenja srca (dispneja, edem, brzo debljanje zbog zadržavanja tekućine). Ako se primijete takvi simptomi, treba razmotriti privremeno prekidanje liječenja, smanjenje doze ili prekid liječenja. Zbog čestih slučajeva neutropenije i leukopenije, bolesnike treba nadzirati krvnom slikom uz pomoć brisa kako je klinički indicirano, s abnormalnostima stupnja 3 ili 4, vrućicom ili infekcijom koja zahtijevaju češće ponavljanje testova. Bilo je izvještaja o fatalnoj gastrointestinalnoj perforaciji u postmarketinškom okruženju krizotiniba. Lijek treba koristiti s oprezom u bolesnika s rizikom od perforacije probavnog sustava (npr. S anamnezom divertikulitisa, gastrointestinalnih metastaza, istodobnog liječenja lijekovima s poznatim rizikom od perforacije probavnog sustava). Crizotinib treba prekinuti u bolesnika koji razviju probavnu probavnu perforaciju. U bolesnika se na početku i tijekom liječenja krizotinibom preporučuje praćenje bubrežne funkcije. Poseban oprez treba biti na pacijentima s čimbenicima rizika ili bubrežnom oštećenom anamnezom. Za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega kojima nije potrebna peritonealna dijaliza ili hemodijaliza, dozu krizotiniba treba prilagoditi. U slučaju trajnih ili pogoršanih poremećaja vida, treba razmotriti oftalmološko savjetovanje. Dostupni su ograničeni podaci o bolesnicima s dijagnozom ALK-pozitivnog ili ROS1-pozitivnog NSCLC, osim adenokarcinoma, uključujući karcinom skvamoznih stanica.

Nepoželjna aktivnost

Vrlo često: neutropenija, anemija, leukopenija, smanjeni apetit, neuropatija, disgeuzija, zamagljen vid, vrtoglavica, bradikardija, povraćanje, mučnina, proljev, zatvor, bolovi u trbuhu, povišene transaminaze, osip, umor, oticanje. Često: hipofosfatemija, zatajenje srca, produljeni QT EKG, sinkopa, intersticijska upala pluća, ezofagitis, dispepsija, povećana alkalna fosfataza u krvi, povećana bubrežna cista, kreatinin u krvi, smanjen testosteron u krvi. Manje često: gastrointestinalna perforacija, zatajenje jetre, akutno zatajenje bubrega, zatajenje bubrega.

Trudnoća i dojenje

Ne koristite ovaj lijek tijekom trudnoće, osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje. Lijek može štetiti nerođenom djetetu kada se koristi u trudnoći. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost. Trudnice ili žene koje zatrudne dok uzimaju krizotinib i muškarci koji su trudni dok primaju svoje partnere, trebaju biti obaviješteni o potencijalnoj opasnosti za fetus. Nije poznato izlučuju li se krizotinib i njegovi metaboliti u majčino mlijeko - tijekom uzimanja ovog lijeka treba izbjegavati dojenje. Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da izbjegavaju zatrudnjeti dok uzimaju ovaj lijek. Tijekom terapije i najmanje 90 dana nakon prestanka liječenja trebaju se primjenjivati odgovarajuće mjere kontracepcije. Plodnost. Lijek može oštetiti plodnost muškaraca i žena. I muškarci i žene trebaju potražiti savjet o očuvanju plodnosti prije liječenja.

Interakcije

Istodobna primjena krizotiniba s jakim inhibitorima CYP3A može povećati koncentraciju krizotiniba u plazmi; istodobna primjena jakih inhibitora CYP3A (neki inhibitori proteaze poput atazanavira, indinavira, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira i nekih azolnih antimikotika, kao što su itrakonazol, ketokonazol i vorikonazol, neki makrolidi, npr. klaritromicin, telandromicin i treba izbjegavati belejtromicin). Grejp i sok od grejpa također mogu povećati koncentraciju krizotiniba u plazmi i treba ih izbjegavati. Uz to, nije utvrđen učinak inhibitora CYP3A na izloženost krizotinibu u stanju ravnoteže. Istodobna primjena krizotiniba s jakim induktorima CYP3A može smanjiti koncentraciju krizotiniba u plazmi; Treba izbjegavati istodobnu primjenu jakih induktora CYP3A, uključujući, ali ne ograničavajući se na, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin i gospinu travu. Uz to, nije utvrđen učinak induktora CYP3A na izloženost krizotinibu u stanju ravnoteže. Treba izbjegavati istodobnu primjenu krizotiniba sa supstratima CYP3A uskog terapijskog indeksa, uključujući alfentanil, cisaprid, ciklosporin, derivate ergotamina, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus i takrolimus; Kada je potrebna kombinirana terapija, potrebno je provesti pažljivo kliničko praćenje. Studije in vitro ukazuju da je krizotinib inhibitor CYP2B6, stoga krizotinib može povećati koncentraciju u plazmi istodobno danih pripravaka koji se metaboliziraju CYP2B6 (npr. Bupropion, efavirenz). Studije in vitro na humanim hepatocitima pokazuju da krizotinib može inducirati enzime regulirane receptorima za pregnan X (PXR) i konstitutivni androstanski receptor (CAR) . Međutim, nije primijećena in vivo indukcija kada se krizotinib istodobno davao s istraživačkim supstratom CYP3A4 midazolamom. Potreban je oprez pri primjeni krizotiniba s lijekovima koji se primarno metaboliziraju tim enzimima. Vrijedno je napomenuti da se učinkovitost istodobno korištenih oralnih kontraceptiva može promijeniti. Inhibicijski učinak krizotiniba na UGT, posebno na UGT1A1, nije utvrđen; Potreban je oprez pri primjeni krizotiniba u kombinaciji s UGT supstratima kao što su paracetamol, morfij ili irinotekan. Na temelju ispitivanja in vitro, očekuje se da krizotinib inhibira crijevni P-gp, stoga primjena krizotiniba s pripravcima koji su supstrati P-gp (npr. Digoksin, dabigatran, kolhicin, pravastatin) može povećati njihov terapeutski učinak i izazvati nuspojave; Preporučuje se pomno kliničko praćenje kada se krizotinib daje s tim lijekovima. U kliničkim ispitivanjima primijećeno je produljenje QT intervala s krizotinibom; istodobna primjena krizotiniba s lijekovima za koje je poznato da produljuju QT interval ili lijekovima koji mogu inducirati torsade de pointes (npr. antiaritmici klase IA ili III klase , metadon, cisaprid, moksifloksacin, neuroleptici, itd.); u slučaju kombinirane terapije s tim lijekovima, treba pratiti QT interval. U kliničkim ispitivanjima zabilježena je bradikardija, stoga je zabilježena bradikardija kada se krizotinib koristi u kombinaciji sa srčanim sredstvom za usporavanje (npr. Blokatori kalcijevih kanala, osim derivata dihidropiridina, kao što su verapamil i diltiazem, beta blokatori, klonidin, gvanfacin, digoksin, inhibitori meflokvina, ), potreban je oprez zbog rizika od bradikardije.

Pripravak sadrži tvar: Crizotinib