Čimbenici nekroze tumora. TNF-alfa u liječenju karcinoma

Čimbenici nekroze tumora su proupalni citokini. To znači da su oni proteini koji sudjeluju u izazivanju upale. Prepoznate su dvije vrste ovih citokina: TNF-alfa i TNF-beta. Imena ovih proteina kratica su za faktor tumorske nekroze, što znači faktor nekroze tumora. Kako djeluju čimbenici nekroze tumora? Kako se inhibitori TNF-alfa koriste za liječenje bolesti?

Sadržaj

1. Što je apoptoza?
2. Kako djeluju čimbenici nekroze tumora?
3. Kako TNF-alfa utječe na neoplastične promjene?
4. Odakle dolazi dvostruki mehanizam djelovanja TNF-alfa?
5. Koje simptome uzrokuje porast razine TNF-a u tijelu?
6. TNF-alfa kao lijek
7. Inhibitori TNF-alfa kao lijekovi
8. Inhibitori TNF-a u liječenju reumatoidnog artritisa
9. Inhibitori TNF-a u liječenju karcinoma
10. Inhibitori TNF-a koji se javljaju u prirodi

Čimbenici nekroze tumora aktiviraju proces planirane samoubilačke smrti stanica, tj. Apoptoze. To je mehanizam koji štiti tijelo od pretjeranog razmnožavanja genetski mutiranih stanica. Kada proces apoptoze zakaže, dolazi do karcinogeneze. Pro-apoptotske sposobnosti TNF-alfa pronašle su kliničku primjenu u terapiji protiv raka.

Korištenje ovog lijeka, nažalost, povezano je s ozbiljnim nuspojavama. TNF-alfa se rijetko daje lokalno na područje tumora.

S druge strane, inhibitori TNF imaju puno širi terapijski potencijal, koji se zbog svojih imunosupresivnih i imunomodulatornih učinaka obično koriste u liječenju autoimunih bolesti.

Što je apoptoza?

Apoptoza igra važnu ulogu u održavanju ravnoteže procesa stvaranja i umiranja stanica u ljudskom tijelu. Patološki fenomen koji je posljedica inhibicije planirane stanične smrti je stvaranje novotvorina. Jedan od mehanizama koji induciraju apoptozu je aktivacija receptora smještenih u staničnoj membrani. Te se membranske strukture nazivaju domenima smrti. Njihova aktivacija događa se, između ostalog, nakon vezivanja odgovarajuće signalne molekule, npr. TNF-alfa.

Kada se apoptoza pokrene zbog stimulacije receptora supstancom aktivatora, izvršna faza slijedi vrlo brzo. Odgovarajući enzimi razgrađuju građevne blokove proteina u stanici. DNA u jezgri se kondenzira, a zatim izreže na komade. Na kraju, cijela stanica fragmentira u apopototska tijela koja prožmu stanice imunološkog napajanja. Izlučeni TNF-alfa ima sposobnost privlačenja neutrofila i poticanja fagocitoze. To je važno za uklanjanje apoptotičnih stanica preostalih od stanice.

Zbog procesa apoptoze, stanični enzimi ne prodiru i zdrava tkiva se ne oštećuju tijekom uništavanja mutirane stanice.

Kako djeluju čimbenici nekroze tumora?

Čimbenici nekroze tumora proizvode stanice imunološkog sustava, uglavnom monociti i makrofagi. Oslobađanje TNF-a potiču takvi podražaji kao što su:

• endotoksini
• stanice raka
• bakterijski toksini
• paraziti
• virusi
• određeni lijekovi

Primarna uloga TNF-a je reguliranje aktivnosti imunoloških stanica. TNF, koji je endogena, tj. Proupalna tvar koju proizvodi tijelo. Ima sposobnost izazivanja vrućice, upale i inhibicije procesa stvaranja raka. Također je uključen u blokiranje replikacije virusa i stvaranje imunološkog odgovora u obliku sepse.

Istraživanja pokazuju da je deregulacija proizvodnje TNF-a uključena u razvoj mnogih bolesti. To uključuje Alzheimerovu bolest, rak, veliku depresiju, psorijazu i upalne bolesti crijeva (IBD).

Kako TNF-alfa utječe na neoplastične promjene?

Čimbenici nekroze tumora dvostruko su suprotni karcinogenezi. To znači da, ovisno o dozi, mogu imati antikancerogena svojstva ili potaknuti stvaranje metastaza.

Niske razine TNF stimuliraju rast tumorske mase. Pod njegovim utjecajem inhibira se apoptoza mutiranih stanica, dok su pogođene zdrave stanice koje okružuju neoplastičnu leziju. Istodobno, bolesne stanice se u većoj mjeri lijepe za vaskularni endotelij. To dovodi do njihovog putovanja kroz žile, što rezultira širenjem neoplastičnih promjena po tijelu. Razina TNF-alfa raste kako se razvijaju određeni karcinomi. Visoka razina ove tvari u krvi nepovoljno pokazuje intenziviranje procesa bolesti. Stoga se mjerenje TNF-alfa koristi u dijagnostici.

Visoke koncentracije TNF-alfa induciraju hemoragičnu nekrozu solidnih tumora. Ova tvar uzrokuje oštećenje endotela krvnih žila tumora. Također inhibira rast, umnožavanje i funkciju stanica, i bolesnih i zdravih. Ova činjenica, između ostalog, rezultira velikom otrovnošću TNF-alfa koji se koristi kao lijek protiv raka.

Odakle dolazi dvostruki mehanizam djelovanja TNF-alfa?

Ova dva suprotstavljena učinka uzrokovana faktorom nekroze tumora posljedica su odgovora ovisnog o dozi izazvanog stimulacijom receptora smrti ovom supstancom. Nakon njihove aktivacije u stanici postoje dva moguća razvojna puta. Jedan od njih je aktiviranje procesa usmjerenih na obranu stanice od smrti. To dovodi do sinteze širokog spektra proteina koji sudjeluju u preživljavanju i razmnožavanju stanica.

Druga moguća reakcija je pokretanje apoptotskog puta. Zahvaljujući njemu zaustavlja se umnožavanje i diferencijacija stanica raka. Međutim, TNF-inducirana stanična smrt igra manju ulogu u usporedbi s velikom ulogom u upali. Faktor nekroze tumora aktivira stanice imunološkog sustava. Povećava apsorpciju neutrofila i potiče umnožavanje i specijalizaciju limfocita T i B. Dakle, pomaže u aktivnom uklanjanju neoplastičnih promjena.

Koje simptome uzrokuje porast razine TNF-a u tijelu?

Lokalni porast koncentracije TNF uzrokuje glavne simptome upale:

• viša temperatura
• edem
• crvenilo
• bol
• gubitak funkcije organa

Sustavna visoka razina TNF-a proizvodi simptome slične hipotenzivnom šoku. To je stanje u kojem dolazi do zatajenja više organa i gubitka svijesti kao rezultat akutnog odgovora tijela na ovu tvar. Stoga se TNF-alfa kao lijek protiv raka primjenjuje samo lokalno unutar tumora.

Dugotrajna izloženost niskim razinama TNF-a javlja se tijekom razvoja neoplastične bolesti. Ova dugotrajna prisutnost povišenog faktora nekroze tumora uzrokuje sindrom gubljenja.

Povećana razina TNF-alfa u tijelu povezana je s povećanom osjetljivošću na alergije. Ova tvar također može biti uključena u razvoj astme. Znanstvenici genezu mnogih autoimunih bolesti sada povezuju s abnormalnim razinama faktora rasta u tijelu.

TNF-alfa kao lijek

Povijest TNF-alfa u medicini započela je krajem 19. stoljeća. Njujorški kirurg William Coley primijetio je smanjenje malignog tumora nakon lokalnog ubrizgavanja bakterija streptokokusa Streptococcus pyogenes. U sljedećoj fazi rada istraživač je počeo koristiti mikroorganizme ubijene visokom temperaturom. Studije su pokazale da skupljanje tumora nije povezano sa samim živim bakterijama, već s tvarima koje su dio njihovih staničnih stijenki. Hemoragična nekroza fibrosarkoma razvila se u laboratorijskih životinja kojima su davali polisaharide, a koji su dio staničnih stijenki bakterija.

1975. izoliran je citokin koji nastaje u imunološkom odgovoru na bakterijski polisaharid koji je otkrio William Coley. Ispostavilo se da upravo taj imunološki protein, a ne bakterijske tvari, uzrokuje hemoragičnu nekrozu tumora. Tvar je nazvana "faktor nekroze tumora alfa"ili skraćeno TNF-alfa.

Faktor nekroze tumora alfa koristi se kao lijek protiv raka. Zbog snažnog toksičnog učinka na tijelo, ne može se primijeniti sustavno. Lokalno se koristi samo za liječenje tumora. Još uvijek se provode istraživanja radi modifikacije ove tvari kako bi se dobio lijek smanjene toksičnosti i povećane učinkovitosti.

Inhibitori TNF-alfa kao lijekovi

Inhibitori TNF-a su lijekovi koji potiskuju fiziološki odgovor na faktor nekroze tumora (TNF) kao dio upalnog odgovora.

Čimbenik nekroze tumora uključen je u razvoj autoimunih i imunoloških poremećaja. Ova skupina poremećaja uključuje bolesti kao što su:

• reumatoidni artritis
• ankilozantni spondilitis
• upalne bolesti crijeva
• psorijaza
• piodermija
• vatrostalna astma

Stoga se još uvijek provode istraživanja novih TNF inhibitora koji bi se mogli koristiti u liječenju ovih bolesti.

Zbog uloge TNF-alfa u uklanjanju stanica karcinoma, inhibitori ovog proteina potiču stvaranje neoplastičnih promjena poput limfoma. Ostale nuspojave ovih lijekova uključuju:

• infekcije (posebno reaktivacija latentne tuberkuloze)
• zastoj srca
• indukcija autoantitijela
• reakcije na mjestu injekcije

Inhibicija aktivnosti TNF-a može se postići monoklonskim antitijelima. Ova skupina lijekova uključuje:

• infliksimab
• adalimumab
• certolizumab
• golimumab

Blokada aktivnosti TNF-a također se može izazvati korištenjem proteina rekombinantnog receptora koji blokira receptor faktora tumorske nekroze. Lijek koji djeluje na ovaj način je etanercept.

Inhibitori TNF-a u liječenju reumatoidnog artritisa

Pokazalo se da faktor nekroze tumora igra ključnu ulogu u razvoju reumatoidnog artritisa. Dokazano je da se razina TNF povećava i u sinovijalnoj tekućini i u sinoviji bolesnika s reumatoidnim artritisom. To dovodi do lokalne upale.

Kliničku uporabu inhibitora TNF-a u reumatoidnom artritisu dokazali su Marc Feldmann i Ravinder N. Mainia. Lijekovi protiv TNF pomažu u uklanjanju abnormalne aktivnosti B stanica koje su odgovorne za razvoj bolesti.

Pokazalo se da je terapija koja kombinira inhibitore TNF s metotreksatom učinkovitija u obnavljanju kvalitete života oboljelih od reumatoidnog artritisa u usporedbi s pojedinačnom terapijom lijekovima.

Inhibitori TNF-a u liječenju karcinoma

Zbog prethodno opisanog sudjelovanja TNF-a u stvaranju metastaza, inhibitori ove tvari pronašli su primjenu kao potencijalni lijekovi protiv raka.

Terapija anti-TNF pokazala je samo umjerenu učinkovitost u liječenju karcinoma.

Infliximab, inhibitor TNF-alfa, kod nekih bolesnika proizvodi produljenu stabilizaciju bolesti.

Još jedan lijek iz ove skupine, etanercept, proučavan je u liječenju bolesnika s rakom dojke i jajnika. Također je pokazalo stabilizaciju bolesnog stanja kod pacijenata.

S druge strane, studije o primjeni ovih lijekova u liječenju bolesnika s uznapredovalim karcinomom gušterače nisu pokazale zadovoljavajuću učinkovitost u usporedbi s placebom.

Inhibitori TNF-a koji se javljaju u prirodi

Nedavna istraživanja pokazuju da također aktivne tvari sadržane u biljkama mogu imati sposobnost inhibicije TNF-alfa. Ova svojstva ima kurkumin koji se nalazi u kurkumi i katehinima dobivenim od zelenog čaja.

Postoje i studije koje sugeriraju da su protuupalna svojstva kanabisa i ehinaceje povezana s inhibicijom faktora nekroze tumora.

Izvori:

1. Uloga faktora nekroze tumora (TNF) i njegovih receptora u parodontitisu na temelju literature, Anna Maria Wasilewska, Sylwia Małgorzata Słotwińska Borgis - Nowa Stomatologia 1/2003, str. 49-51
2. Receptori smrti - molekularna meta lijekova protiv raka, prof. dr. hab. ZDZISŁAW CHILMONCZYK, GAZETA PHARMACEUTYCZNA 1/2009
3. Wajant H, Pfizenmaier K, Scheurich P (2003). "Signalizacija faktora nekroze tumora". Stanična smrt se razlikuje. 10 (1): 45–65. on-line pristup
4. Chen G, Goeddel DV (2002)."TNF-R1 signalizacija: lijep put". Science.296 (5573): 1634–5., Mrežni pristup
5. Gaur U, Aggarwal BB (2003). "Regulacija širenja, preživljavanja i apoptoze od strane članova obitelji TNF". Biochem. Pharmacol. 66 (8): 1403–8. on-line pristup
6. Raduner S, Majewska A, Chen JZ, Xie XQ, Hamon J, Faller B, Altmann KH, Gertsch J (svibanj 2006.). "Alkilamidi iz ehinaceje nova su klasa kanabinomimetika. Imunomodulatorni učinci ovisni o receptorima kanabinoida i neovisni o njima". J. Biol. Chem. 281 (20): 14192-206. on-line pristup
7. Korneev, KV; Atretkhany, KN; Drutskaya, MS; Grivennikov, SI; Kuprash, DV; Nedospasov, SA (siječanj 2017.). "TLR-signalni i proupalni citokini kao pokretači tumorigeneze". Citokin. 89: 127–135. on-line pristup
8. Feldmann M, Maini RN (listopad 2003.). "Lasker nagrada za klinička medicinska istraživanja. TNF definiran kao terapijski cilj za reumatoidni artritis i druge autoimune bolesti". Nat. Med. 9 (10): 1245-50. on-line pristup

O autoru

Sara Janowska, doktorantica interdisciplinarnih doktorskih studija iz područja farmaceutskih i biomedicinskih znanosti na Medicinskom sveučilištu u Lublinu i Biotehnološkom institutu u Białystoku, diplomirana farmaceutski studij na Medicinskom sveučilištu u Lublinu sa specijalizacijom iz biljne medicine. Magistrirala je obranivši tezu iz područja farmaceutske botanike o antioksidativnim svojstvima ekstrakata dobivenih iz dvadeset vrsta mahovine. Trenutno se u svom istraživačkom radu bavi sintezom novih tvari protiv raka i proučavanjem njihovih svojstava na staničnim linijama raka. Dvije godine radila je kao magistra farmacije u otvorenoj ljekarni.

Pročitajte više članaka ovog autora