Valarox

Akcijski

Kombinacija lijeka za snižavanje lipida (rosuvastatin) s antagonistom receptora za angiotenzin II (valsartan). Rosuvastatin je selektivni i konkurentni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji određuje brzinu, da bi pretvorio 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A u mevalonat, preteču kolesterola. Rosuvastatin povećava broj LDL receptora na površini jetrenih stanica što olakšava usvajanje i katabolizam LDL-a i inhibira proizvodnju VLDL-a u jetri, što dovodi do smanjenja ukupne količine čestica VLDL-a i LDL-a. Nakon oralne primjene, rosuvastatin doseže Cmax nakon približno 5 sati, a apsolutna bioraspoloživost je približno 20%. Vezanje na proteine plazme, uglavnom albumin, iznosi oko 90%. Metabolizira se u maloj mjeri (10%). Metabolizam rosuvastatina uglavnom je posredovan CYP2C9, a u manjoj mjeri izoenzimima 2C19, 3A4 i 2D6. Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, unošenje rosuvastatina u jetru posreduje OATP-C, membranski transporter u jetri; važan je spoj u eliminaciji rosuvastatina u jetri. Otprilike 90% rosuvastatina izlučuje se nepromijenjenim u stolicu (apsorbirana i neapsorbirana doza). Ostatak se izlučuje urinom, oko 5% nepromijenjeno. T0,5 u fazi eliminacije iznosi približno 20 sati Valsartan je oralno aktivan, moćan i specifičan antagonist receptora za angiotenzin II. Selektivno se veže na AT1 receptor, blokirajući učinke angiotenzina II. Ne pokazuje aktivnost agonista receptora AT1, ne veže se i ne blokira druge hormonske receptore ili ionske kanale važne za regulaciju cirkulacije. Također nije inhibitor ACE (kininaze II), pa ne pojačava učinke ovisne o bradikininu. Valsartan doseže Cmax od 2-4 sata nakon doziranja. Oralna bioraspoloživost je približno 23%. U 94-97% veže se na proteine plazme. Lagano se metabolizira (približno 20%) u farmakološki neaktivni hidroksi metabolit. Uglavnom se izlučuje nepromijenjenim u stolicu (83%) i mokraćom (13%). T0,5 je 6 sati.

$config[ads_text1] not found

Doziranje

Oralno. Odrasli: 1 tableta jednom dnevno. Trebali biste biti na dijeti kako biste smanjili kolesterol prije i za vrijeme liječenja. Kombinirani lijek nije indiciran za početno liječenje. Pacijente treba učinkovito liječiti dosljednim dozama pojedinih komponenata kombinacije koje se uzimaju istovremeno. Dozu kombiniranog lijeka treba odrediti na temelju doza pojedinih komponenata u vrijeme promjene terapije. Ako je iz bilo kojeg razloga (npr. Novo dijagnosticirana, pridružena bolest, promjena stanja pacijenta ili interakcija s drugim lijekovima) potrebno promijeniti dozu bilo koje komponente kombiniranog lijeka, pojedinačne djelatne tvari moraju se ponovno primijeniti kako bi se odredila doza. Posebne skupine bolesnika. Nema potrebe za prilagođavanjem doziranja za starije osobe. Nije potrebno prilagođavanje doze za bolesnike s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega; nemojte koristiti lijek u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega. Nemojte koristiti lijek u bolesnika s aktivnom bolešću jetre, ozbiljnom disfunkcijom jetre, bilijarnom cirozom ili kolestazom; Pacijenti s blagim do umjerenim oštećenjem jetre bez kolestaze ne bi smjeli primati doze veće od 80 mg valsartana dnevno. U bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji povećavaju razinu rosuvastatina u krvi (zbog interakcija s prijenosnicima OATP1B1 i BCR), poput ciklosporina i određenih inhibitora proteaze, uključujući kombinacije ritonavira s atazanavirom, lopinavirom i / ili tipranavirom, treba razmotriti privremeni prekid liječenja rosuvastatinom. ili uporaba drugih, alternativnih lijekova koji nisu u interakciji s rosuvastatinom; u situacijama kada je primjena ovih lijekova istodobno s rosuvastatinom neizbježna, dozu rosuvastatina treba prilagoditi. Pojedinačni polimorfizmi SLC01B1 c.521CC i ABCG2 c.421 AA povezani su s većom izloženošću rosuvastatinu u usporedbi s genotipovima SLC01B1 c.521TT ili ABCG2 c.421CC - kod pacijenata za koje se zna da imaju takve polimorfizme preporučuje se niža doza svakodnevno rosuvastatin. Izloženost rosuvastatinu također je povećana u azijskih bolesnika. Lijek se ne preporučuje za primjenu u djece i adolescenata <18 godina.

Indikacije

Zamjenska terapija u bolesnika koji su se uspješno liječili istodobno s valsartanom i rosuvastatinom u istim dozama kao u fiksnoj kombinaciji. Označen je za liječenje arterijske hipertenzije u odraslih bolesnika s visokim procijenjenim rizikom od prvog kardiovaskularnog događaja (prevencija ozbiljnih kardiovaskularnih događaja) ili u prisutnosti jedne od sljedećih bolesti: primarna hiperkolesterolemija (tip IIa, uključujući heterozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju) ili mješovita dislipidemija (tip IIb), homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na rosuvastatin, valsartan ili bilo koju pomoćnu tvar. Aktivna bolest jetre, uključujući neobjašnjivo trajno povišenje serumskih transaminaza i svako povišenje transaminaza koje su veće od 3 puta iznad gornje granice normale (ULN). Teška oštećenja jetre, bilijarna ciroza i kolestaza. Teško zatajenje bubrega (CCr 2). Trudnoća i dojenje. Žene u reproduktivnoj dobi koje ne koriste učinkovite metode kontracepcije.

Mjere predostrožnosti

Prije početka liječenja pripravkom potrebno je izvršiti testove funkcije jetre, nakon 3 mjeseca provesti još jedan test.U slučaju povećanja razine transaminaza> 3 x ULN, preporuča se smanjiti dozu rosuvastatina ili je prekinuti.Potreban je oprez prilikom primjene lijeka pacijentima koji konzumiraju značajne količine alkohola i / ili u anamnezi imaju bolest jetre. Nije bilo povećanja sistemske izloženosti rosuvastatinu u bolesnika s Child-Pugh-ovom ocjenom ≤7. Zabilježen je porast AUC u ispitanika s Child-Pugh ocjenom 8 i 9. Nema iskustva s pacijentima s Child-Pugh-ovom ocjenom> 9. Ne smije se koristiti u bolesnika s aktivnom bolešću jetre. U bolesnika sa sekundarnom hiperkolesterolemijom uzrokovanom hipotireozom ili nefrotskim sindromom, osnovnu bolest treba na odgovarajući način liječiti prije početka liječenja pripravkom. Zbog rosuvastatina, lijek treba koristiti s oprezom u bolesnika s čimbenicima predisponirajućim za miopatiju ili rabdomiolizu, kao što su: bubrežna disfunkcija, hipotireoza, nasljedne mišićne bolesti kod pacijenta ili obiteljska anamneza, simptomi oštećenja mišića nakon primjene drugog inhibitora HMG-CoA reduktaza ili fibrati, zlouporaba alkohola, dob> 70 godina, situacije u kojima može doći do povećanja razine lijeka u krvi (npr. Kod pacijenata azijskog podrijetla kod kojih je povećana izloženost rosuvastatinu). Rizik od miopatije također se može povećati interakcijama lijekova rosuvastatina (farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije; vidjeti također interakcije). U skupinama bolesnika s povećanim rizikom od miopatije, rizike liječenja treba mjeriti s mogućim koristima, a tijekom liječenja preporučuje se praćenje bolesnika. Prije početka terapije rosuvastatinom potrebno je izmjeriti razinu kreatin kinaze (CK); ako je značajno povišen (> 5 x ULN), pregled treba obaviti nakon 5-7 dana. Liječenje ne treba započeti ako je kontrolna CK> 5 x ULN. Ako se tijekom liječenja rosuvastatinom pojave neobjašnjivi bolovi u mišićima, slabost ili grčevi u mišićima, posebno ako ih prati malaksalost ili vrućica, treba izmjeriti razinu CK; liječenje treba prekinuti ako su razine CK značajno povišene (> 5 puta gornja gornja granica) ili ako su simptomi mišića ozbiljni i ometaju svakodnevne aktivnosti (čak i ako su razine CK ≤ 5 puta gornje gornje granice). Nakon rješavanja kliničkih simptoma i smanjenja razine CK na normalu, uz pažljivo promatranje pacijenta može se razmotriti ponovna primjena rosuvastatina ili drugog inhibitora HMG-CoA u najmanjoj dozi. Ako je pacijent asimptomatski, nije potrebno rutinsko praćenje razine CK. Tijekom ili nakon liječenja statinima zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi imunološki posredovane nekrotizirajuće miopatije (IMNM); Kliničke značajke IMNM-a su trajna slabost proksimalnih mišića i povećana aktivnost CK, koja se nastavlja usprkos prekidu terapije statinima. Rosuvastatin se ne smije primjenjivati ako pacijent ima akutno, teško stanje koje sugerira na miopatiju ili pogoduje razvoju bubrežnog zatajenja uslijed rabdomiolize (npr. Sepsa, hipotenzija, velika operacija, trauma, ozbiljni metabolički, hormonalni i elektrolitski poremećaji ili nekontrolirani napadaji) ). Ako se kod pacijenta sumnja da razvija intersticijsku bolest pluća (koja se očituje dispnejom, suhim kašljem, općim pogoršanjem - umorom, gubitkom kilograma, povišenom tjelesnom temperaturom), liječenje statinima treba prekinuti. Statini mogu povećati razinu glukoze u krvi, a kod nekih pacijenata kojima prijeti razvoj dijabetesa mogu uzrokovati hiperglikemiju i potrebna je odgovarajuća skrb o dijabetesu. Međutim, ovaj rizik ne bi trebao biti razlog za prekid liječenja statinima jer je korist od smanjenja rizika od vaskularnih poremećaja statinima veća. Pacijente s rizikom (s glukozom natašte 5,6-6,9 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, povišenim trigliceridima, hipertenzijom) treba pratiti klinički i biokemijski u skladu s nacionalnim smjernicama. . Zbog valsartana, ne smije se koristiti u bolesnika s primarnim hiperaldosteronizmom. Koristite s posebnim oprezom u bolesnika koji pate od aortne ili mitralne stenoze ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije. Oprezno primjenjivati u bolesnika s klirensom kreatinina <10 ml / min i u bolesnika na dijalizi. Uz to, zbog povećanog rizika od proteinurije, treba razmotriti praćenje bubrežne funkcije u rutinskim kontrolnim posjetima u bolesnika liječenih rosuvastatinom od 30-40 mg. Sigurnost valsartana nije utvrđena u bolesnika koji su nedavno podvrgnuti transplantaciji bubrega ili u bolesnika s obostranom stenozom bubrežne arterije ili stenozom jednog aktivnog bubrega. Zbog rizika od hipotenzije, oprezno primjenjujte u bolesnika s osiromašenim natrijem ili dehidriranim pacijentima - prije početka liječenja pripravkom ispravite hiponatriemiju i / ili volumen cirkulirajuće krvi, npr. Smanjenjem doze diuretika. Zbog rizika od hiperkalijemije, pripravci koji povećavaju razinu kalija u krvi ne preporučuju se za uporabu s valsartanom; ako je takva kombinirana terapija potrebna, treba pažljivo pratiti razinu kalija u krvi. Zbog rizika od hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i bubrežne disfunkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega), ne preporučuje se dvostruka RAA blokada (npr. Kombiniranjem antagonista receptora angiotenzina II s ACE inhibitorom ili aliskirenom); ako je uporaba dvostruke brave RAA prijeko potrebna, treba je provoditi samo pod nadzorom stručnjaka. Antagonisti angiotenzin II receptora i ACE inhibitori ne smiju se istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom. Liječenje valsartanom treba odmah prekinuti u bolesnika koji razviju angioedem i ne smije se ponovno započeti u tih bolesnika. Zbog sadržaja laktoze, lijek se ne smije koristiti u bolesnika s rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp-ove laktaze, malapsorpcijom glukoze-galaktoze.

$config[ads_text3] not found

Nepoželjna aktivnost

Rosuvastatin. Često: dijabetes melitus (učestalost ovisi o prisutnosti ili odsutnosti čimbenika rizika, tj. Glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol / L, BMI> 30 kg / m2, povećani trigliceridi, hipertenzija), vrtoglavica, glavobolja, bolovi u trbuhu, mučnina, zatvor, bolovi u mišićima, astenija. Manje često: osip, pruritus, urtikarija. Rijetko: trombocitopenija, reakcije preosjetljivosti (uključujući angioedem), pankreatitis, povišene transaminaze, miopatija, rabdomioliza. Vrlo rijetko: polineuropatija, gubitak pamćenja, hepatitis, žutica, bolovi u zglobovima, hematurija, ginekomastija. Nepoznato: depresija, periferna neuropatija, poremećaji spavanja (nesanica, noćne more), dispneja, kašalj, proljev, Stevens-Johnsonov sindrom, IMNM, poremećaj tetiva (ponekad kompliciran puknućem), oticanje. Porast kreatin kinaze i proteinurije (uglavnom tubularnog podrijetla; nije utvrđeno da proteinurija prethodi akutnoj ili progresivnoj bubrežnoj bolesti) kod bolesnika liječenih rosuvastatinom. Seksualna disfunkcija i intersticijska bolest pluća također su zabilježeni kod nekih statina (posebno kod dugotrajne primjene). Incidencija rabdomiolize, ozbiljnih bubrežnih i jetrenih štetnih događaja veća je s dozom od 40 mg. Valsartan. Manje često: vrtoglavica, kašalj, bolovi u trbuhu, umor. Nepoznato: trombocitopenija, smanjeni hemoglobin, smanjeni hematokrit, neutropenija, preosjetljivost (uključujući serumsku bolest), povećani kalij u krvi, hiponatrijemija, upala krvnih žila, povećani parametri funkcije jetre (uključujući povećani bilirubin u krvi), osip, svrbež, angioedem, bolovi u mišićima, zatajenje bubrega i oštećena bubrežna funkcija, povećana razina kreatinina u krvi.

Interakcije

Rosuvastatin. Rosuvastatin je supstrat za neke transportere, uključujući hepatički prijenosnik OATP1B1 i efluksni transporter BCRP. Istodobna primjena rosuvastatina s lijekovima koji inhibiraju te transportne proteine može rezultirati povećanjem razine rosuvastatina u krvi i povećanim rizikom od miopatije. Kada je potrebno primjenjivati rosuvastatin s drugim lijekovima za koje je poznato da povećavaju izloženost rosuvastatinu, doze rosuvastatina treba prilagoditi. Maksimalnu dnevnu dozu rosuvastatina treba prilagoditi tako da se ne očekuje da izloženost rosuvastatinu premaši izloženost kada se uzima dnevna doza od 40 mg rosuvastatina bez interakcije lijekova. Primjena rosuvastatina s ciklosporinom uzrokuje približno sedmostruko povećanje AUC rosuvastatina, ali nisu primijećene promjene u koncentraciji ciklosporina - uporaba s ciklosporinom je kontraindicirana. Korištenje rosuvastatina s inhibitorima proteaze može značajno povećati izloženost rosuvastatinu; istodobna primjena rosuvastatina s određenim kombinacijama inhibitora proteaze može se razmotriti nakon pažljivog razmatranja prilagodbi doze rosuvastatina, uzimajući u obzir očekivano povećanje izloženosti rosuvastatinu; u kliničkim ispitivanjima primijećeno je sljedeće: atazanavir 300 mg / ritonavir 100 mg jednom dnevno, 8 dana primijenjeno s jednom dozom rosuvastatina u dozi od 10 mg rezultiralo je povećanjem AUC rosuvastatina za 3,1 puta; simeprevir 150 mg jednom dnevno tijekom 7 dana, primijenjen s jednom dozom od 10 mg rosuvastatina, rezultirao je 2,8 puta povećanjem AUC rosuvastatina; lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg dva puta na dan, 17 dana, primijenjen s rosuvastatinom 20 mg jednom dnevno tijekom 7 dana, rezultirao je 2,1-puta povećanjem AUC rosuvastatina; darunavir 600 mg / ritonavir 100 mg dvaput na dan, 7 dana, primijenjen s rosuvastatinom u dozi od 10 mg, jednom dnevno tijekom 7 dana, rezultirao je 1,5 puta povećanjem AUC za rosuvastatin; tipranavir 500 mg / ritonavir 200 mg dva puta na dan, 11 dana primijenjeno s jednom dozom od 10 mg rosuvastatina rezultiralo je 1,4-puta povećanjem AUC rosuvastatina; fosamprenavir 700 mg / ritonavir 100 mg dva puta dnevno, 8 dana primijenjeno s jednom dozom od 10 mg rosuvastatina nije povećalo AUC rosuvastatina. Primjena rosuvastatina (10 mg jednom dnevno, 14 dana) s ezetimibom (10 mg jednom dnevno, 14 dana) rezultirala je 1,2-puta povećanjem AUC za rosuvastatin, međutim ne mogu se isključiti štetni učinci i farmakodinamička interakcija - potreban je oprez. Istodobna primjena rosuvastatina i gemfibrozila, fenofibrata ili drugih fibrata i niacina (nikotinska kiselina) u dozi za snižavanje lipida (1 g dnevno ili više) povećava rizik od miopatije. Ne preporučuje se primjena rosuvastatina i gemfibrozila. Istodobna primjena 30-40 mg rosuvastatina i fibratnih lijekova je kontraindicirana; ti bi bolesnici trebali započeti liječenje dozom od 5 mg. Zbog rizika od rabdomiolize, rosuvastatin se ne smije primjenjivati istodobno sa sistemskom fusidnom kiselinom ili unutar 7 dana od prekida terapije fusidnom kiselinom - terapiju statinima treba prekinuti tijekom cijele terapije fusidnom kiselinom, terapija statinima može se nastaviti 7 dana nakon posljednje doze. fusidna kiselina; Ako se istodobna primjena rosuvastatina i fuzidne kiseline ne može izbjeći, takva kombinacija treba se razmatrati samo od slučaja do slučaja i pod strogim medicinskim nadzorom. Suspenzije za smanjenje želučane kiseline koje sadrže aluminij i magnezijev hidroksid smanjuju razinu rosuvastatina u krvi za oko 50%; učinak je manji kada se antacidi uzimaju 2 sata nakon primjene rosuvastatina. Istodobna primjena rosuvastatina i eritromicina smanjuje AUC rosuvastatina za 20% i Cmax rosuvastatina za 30% (ova interakcija može biti posljedica povećanja gastrointestinalne pokretljivosti nakon primjene eritromicina). Rosuvastatin ne inhibira ili ne inducira CYP450, štoviše, metabolizira se u maloj mjeri i ima nizak afinitet za CYP450 - ne očekuju se interakcije zbog učinaka na metabolizam ovisan o enzimima citokrom P450. Nije bilo klinički značajnih interakcija između rosuvastatina i flukonazola (inhibitor CYP2C9 i CYP3A4) ni ketokonazola (inhibitor CYP2A6 i CYP3A4). Istodobna primjena itrakonazola (inhibitora CYP3A4) s rosuvastatinom rezultirala je 1,4-puta povećanjem površine ispod krivulje (AUC) rosuvastatina. Uz to, u kliničkim ispitivanjima primijećeno je sljedeće: opterećenje doze klopidogrela od 300 mg, nakon čega je slijedilo 75 mg nakon 24 sata primijenjeno s jednom dozom rosuvastatina od 20 mg, rezultiralo je dvostrukim povećanjem AUC za rosuvastatin, eltrombopag od 75 mg jednom dnevno, 10 dana s jednom dozom rosuvastatina 10 mg uzrokovalo je 1,6 puta povećanje AUC za rosuvastatin; dronedaron 400 mg dva puta dnevno rezultirao je 1,4-puta povećanjem AUC za rosuvastatin; baicalin primijenjen s jednom dozom od 20 mg rosuvastatina rezultirao je smanjenjem AUC rosuvastatina za 47%. Nije bilo promjena u AUC rosuvastatina kada se primjenjivao s aleglitazarom, silimarinom i rifampicinom. Pokretanje liječenja rosuvastatinom ili povećanje doze rosuvastatina u bolesnika koji se istodobno liječe antagonistima vitamina K (npr. Varfarin ili drugi kumarinski antikoagulanti) mogu povećati INR; Smanjenje INR-a ili ukidanje doze rosuvastatina može rezultirati smanjenjem INR-INR-a treba pratiti na odgovarajući način. Istodobna primjena rosuvastatina i oralnih kontraceptiva povećava AUC etinilestradiola i norgestrela za 26, odnosno 34%, što treba uzeti u obzir pri odabiru doze kontraceptiva; ne može se isključiti sličan učinak kod korisnika HRT-a (međutim, mnogi su pacijenti uključeni u klinička ispitivanja istovremeno upotrebljavali hormonska sredstva. Nema klinički značajnih interakcija između rosuvastatina i digoksina. Valsartan. Dvostruka blokada sustava renin-angiotenzin-aldosteron, npr. Primjenom valsartana s ACE inhibitorom ili aliskirenom povećava učestalost hipotenzije, hiperkalemije i bubrežne disfunkcije - ova kombinacija se ne preporučuje; ako je takva kombinacija nužna, trebala bi se odvijati pod nadzorom stručnjaka, uključujući pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita u krvi i krvnog tlaka. Valsartan i ACE inhibitori ne smiju se istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom. Primjena valsartana s aliskirenom kontraindicirana je u bolesnika s dijabetesom melitusom ili oštećenom bubrežnom funkcijom (GFR2).Valsartan može povećati razinu litija u krvi, povećavajući njegovu toksičnost - ne preporučuje se kombinirana terapija; ako je potrebna kombinirana terapija, treba pažljivo pratiti razinu litija u krvi. Ne preporučuje se primjena valsartana s diureticima koji štede kalij, dodacima kalija, nadomjescima soli koji sadrže kalij i drugim tvarima koje mogu uzrokovati hiperkalemiju (npr. Heparin) - preporučuje se praćenje razine kalija u krvi ako je potrebno istodobno liječenje. Kada se istodobno primjenjuju valsartan i NSAID (uključujući selektivne inhibitore COX-2, acetilsalicilnu kiselinu u dozi> 3 g / dan), hipotenzivni učinak može biti umanjen, a rizik od pogoršanja bubrežne funkcije i hiperkalijemije povećava se, stoga se preporučuje praćenje bubrežne funkcije. na početku liječenja, kao i osiguravanje odgovarajuće hidratacije pacijenta. Inhibitori jetrenog prijenosnika OATP1B1 / OATP1B3 (npr. Rifampicin, ciklosporin) ili prijenosnika hepatičnog pražnjenja MRP2 (npr. Ritonavir) mogu pojačati učinke valsartana na tijelo - budite oprezni kada započinjete ili završavate liječenje ovim lijekovima. Nije bilo klinički značajnih interakcija valsartana s cimetidinom, varfarinom, furosemidom, digoksinom, atenololom, indometacinom, hidroklorotiazidom, amlodipinom i glibenklamidom. Kod hipertenzije u djece i adolescenata, kod kojih je bubrežno oštećenje često, savjetuje se oprez kod istodobne primjene valsartana i drugih tvari koje inhibiraju renin-angiotenzin-aldosteronski sustav, što može uzrokovati hiperkalemiju; treba pažljivo pratiti funkciju bubrega i razinu kalija u krvi.